AMOEBA: DOCUMENT D'ENREGRISTREMENT UNIVERSEL 2023

Le Document d’Enregistrement Universel a été déposé le 29 avril 2024 auprès de l’AMF, en sa qualité d’autorité compétente au titre du Règlement (UE) 2017/1129, sans approbation préalable conformément à l’article 9 dudit règlement.

Le Document d’Enregistrement Universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres financiers ou de l’admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par une note d’opération et le cas échéant, un résumé et tous les amendements apportés au Document d’Enregistrement Universel. L’ensemble alors formé est approuvé par l’AMF conformément au règlement (UE) 2017/1129.

Informations – Document d’enregistrement universel

En application de l’article 19 du règlement UE n°2017/1129 de la Commission Européenne, ce document d’enregistrement universel incorpore par référence les informations suivantes auxquelles le lecteur est invité à se reporter :

-                 au Document d’Enregistrement Universel, déposé auprès de l’Autorité des marchés financiers le 18 avril 2023 sous le numéro D.23-0296 (le « Document d’Enregistrement Universel 2022 », https://amoeba-nature.com/investisseur/informationfinanciere/rubrique Document de référence) ;

-                 au Document d’Enregistrement Universel, déposé auprès de l’Autorité des marchés financiers le 12 avril 2022 sous le numéro D.22-0280 (le « Document d’Enregistrement Universel 2021 », https://amoeba-nature.com/investisseur/informationfinanciere/rubrique Document de référence) ;

Une table de correspondance est fournie au Chapitre 22 du présent document d’enregistrement universel (le « Document d’Enregistrement Universel 2023 » ou le « Document d’Enregistrement Universel ») afin de permettre de retrouver facilement les informations incorporées par référence et celles mises à jour ou modifiées.

Ce document est disponible sans frais au siège social de la Société, ainsi qu’en version électronique sur le site Internet de l’AMF (www.amf-france.org) et sur celui de la Société (www.amoeba-nature.com).

TABLE DES MATIERES

1. PERSONNES RESPONSABLES .............................................................................13

1.1         RESPONSABLE DU DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL ....................... 13 1.2 ATTESTATION DE LA PERSONNE RESPONSABLE................................................. 13 1.3 RESPONSABLE DE L’INFORMATION FINANCIERE ............................................... 13 1.4   NOM, ADRESSE, QUALIFICATIONS ET INTERETS POTENTIELS DES PERSONNES

INTERVENANT EN QUALITE D’EXPERTS ............................................................. 13

                               1.5       ATTESTATION RELATIVE AUX INFORMATIONS PROVENANT D’UN TIERS ............ 13

2. CONTROLEURS LEGAUX DES COMPTES .............................................................14

                               2.1       COMMISSAIRE AUX COMPTES .......................................................................... 14

                                    2.1.1       Commissaire aux comptes titulaire : ............................................................... 14

                                    2.1.2       Commissaire aux comptes suppléant .............................................................. 14

                               2.2         CONTROLEURS LEGAUX AYANT DEMISSIONNE OU AYANT ETE ECARTES OU NON

RENOUVELES ................................................................................................... 14

3. FACTEURS DE RISQUE .......................................................................................15

                               3.1       RISQUES DE LIQUIDITE ET RENTABILITE ............................................................ 18

3.1.1 Le Groupe est exposé à un risque de liquidité lié aux financements existants ou futurs. A date, il dispose d’un engagement de soutien financier lui permettant de couvrir ses dépenses opérationnelles jusqu’en décembre 2024. .............. 18

3.1.2 Depuis sa création, la Société n’a constaté que des pertes au titre de ses exercices comptables, situation qui devrait perdurer voire s’aggraver, car le groupe devra investir significativement au cours des prochaines années dans l’outil de production et dans ses activités de recherche et développement. . 21

3.1.3 La crise économique mondiale pourrait ralentir ou arrêter les activités du Groupe et avoir un impact sur sa position de trésorerie. Le Groupe pourrait rencontrer des difficultés à s’approvisionner en matériel et consommables de laboratoire. ...................................................................................................... 22

3.2 RISQUES LIES AUX MARCHES, A LA REGLEMENTATION APPLICABLE AUX PRODUITS DEVELOPPES PAR LE GROUPE ET A SON EVOLUTION POSSIBLE.......................... 23

3.2.1 L’activité de la Société est règlementée. La commercialisation des produits développés par le Groupe dans un territoire est soumise à l’obtention préalable d’autorisations de mise sur le marché (AMM) dans les territoires concernés.

 ......................................................................................................................... 23

3.2.2 Risques de dépendance vis-à-vis de dirigeants et salariés clés pour la poursuite du développement des produits du Groupe ................................................... 24

                               3.3       RISQUES LIES AU DEPLOIEMENT COMMERCIAL DU GROUPE ............................. 25

3.3.1       La    Société poursuit               des         processus            de           demande         d’autorisation    de commercialisation de ses produits fongicides en Europe, aux États Unis et au Brésil. La commercialisation elle-même de ces produits peut s’avérer incertaine. ........................................................................................................ 25

3.3.2 Le Groupe pourrait ne pas être en mesure de développer ni d’animer un commercial suffisant et nécessaire en adéquation avec ses conditions d’expansion envisagées. Le développement du Groupe dépendra pour partie

du rythme d’adhésion des utilisateurs finaux à son agent de biocontrôle pour la prévention des maladies des plantes et à l’attrait commercial de son ingrédient cosmétique. ................................................................................... 27

                               3.4       RISQUES LIES A LA PRODUCTION DES PRODUITS ............................................... 29

3.4.1 Le Groupe pourrait subir une interruption de sa production en cas de cyberattaques. ................................................................................................. 29

3.4.2 Le site de production actuel est dimensionné pour la phase de recherche et développement. Le développement de la capacité du site R&DI de Chassieu et le lancement d’un nouveau site de production après obtention des autorisations de mise sur le marché et, de ce fait, de la fabrication à une échelle industrielle de la solution biologique développée par le Groupe pourrait être retardé notamment, par manque de financements. ...................................... 29

                               3.5       RISQUES LIES A LA PROPRIETE INTELLECTUELLE ................................................ 30

3.5.1 Le Groupe pourrait ne pas être en mesure de prévenir la divulgation à des tiers d’informations confidentielles susceptibles d’avoir un impact sur ses futurs droits de propriété intellectuelle. ................................................................... 30

3.5.2 La protection conférée au Groupe par ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle n’est pas absolue. La Société pourrait perdre la protection de ses droits de propriété intellectuelle. A ce jour, le Groupe ne peut garantir l’absence de violation de droits de propriété intellectuelle tant par lui que contre lui. ......................................................................................................... 31

                               3.6       RISQUES LIES A LA DILUTION ET LA VOLATILITE................................................. 36

3.6.1 Les actionnaires ont été dilués par les programmes d’OCAPI autorisés par les Assemblées Générales des 14 janvier 2019, 13 mars 2020 et 24 mai 2022. Les actionnaires existants pourraient être dilués par de nouvelles augmentations du capital social de la Société. ......................................................................... 36

                                    3.6.2             Le cours de cotation des actions de la Société est soumis à une volatilité

importante. ...................................................................................................... 36

4. INFORMATIONS CONCERNANT AMOEBA ..........................................................37

4.1         RAISON SOCIALE ET NOM COMMERCIAL DE L’EMETTEUR ................................. 37 4.2   LIEU, NUMERO D’ENREGISTREMENT ET D’IDENTIFIANT D’ENTITE JURIDIQUE DE

L’EMETTEUR .................................................................................................... 37

4.3         DATE DE CONSTITUTION ET DUREE DE VIE DE L’EMETTEUR ............................... 37 4.4   SIEGE SOCIAL, FORME JURIDIQUE DE L’EMETTEUR ET LEGISLATION REGISSANT LES

ACTIVITES ........................................................................................................ 37

5. APERÇU DES ACTIVITES .....................................................................................38

                               5.1       PRINCIPALES ACTIVITES ................................................................................... 38

5.1.1 Préambule ........................................................................................................ 38 5.1.2         Résumé de l’activité ......................................................................................... 38 5.1.3         Les atouts d’Amoéba ....................................................................................... 39

                                    5.1.4       Une recherche scientifique d’envergure mondiale ......................................... 42

5.1.5 Une efficacité en condition commerciale validée ........................................... 48 5.1.6         Une compréhension claire des interactions entre Willaertia magna C2c Maky et les pathogènes ciblés .................................................................................. 55

                                    5.1.7       Des partenariats de R&D mondiaux ................................................................ 60

                                    5.1.8       Une production industrielle validée ................................................................ 64

                               5.2       PRINCIPAUX MARCHES .................................................................................... 67

5.2.1 Application biocide : un marché visé de 220 millions d’euros dans le traitement du risque bactérien dans les tours aéroréfrigérantes à circuit fermé aux États-

Unis .................................................................................................................. 67

5.2.2 Application biocontrôle : un marché visé de plus de €8 milliards dans le traitement des mildious (vigne, pomme de terre, cultures maraichères), des oïdiums (vigne, cultures maraichères, pommier…) et des maladies des céréales.

 ......................................................................................................................... 71

                                    5.2.3      Application Cosmétique ................................................................................... 81

                                    5.2.4       De nombreuses autres applications potentielles ............................................ 81

                               5.3       STRATEGIE ET OBJECTIFS .................................................................................. 82

                                    5.3.1      Modèle économique de production ................................................................ 82

                                    5.3.2       Avancées commerciales................................................................................... 83

                                    5.3.3       Procédures d’enregistrement des produits ..................................................... 89

                               5.4       BREVETS, LICENCES, MARQUES ET NOMS DE DOMAINE .................................... 97

                                    5.4.1      Brevets et demandes de brevets ..................................................................... 97

                                    5.4.2      Marques ......................................................................................................... 103

                                    5.4.3      Noms de domaine .......................................................................................... 104

                               5.5       INVESTISSEMENTS ......................................................................................... 105

5.5.1 Investissements importants réalisés au cours des trois derniers exercices .. 105 5.5.2       Investissements importants en cours de réalisation ou pour lesquels des engagements fermes ont été pris ................................................................. 105

5.5.3 Informations relatives aux coentreprises et aux entreprises dans lesquelles l’émetteur détient une part du capital .......................................................... 106

                                    5.5.4      Questions environnementales ....................................................................... 106

6. STRUCTURE ORGANISATIONNELLE .................................................................. 111

                                    6.1.1       Description sommaire du Groupe ................................................................. 111

                                    6.1.2       Liste des filiales importantes ......................................................................... 111

7. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT................................ 112

                               7.1       SITUATION FINANCIERE ................................................................................. 112

7.1.1 Résultat des activités et évolution ................................................................. 112 7.1.2       Résumé des principales règles et méthodes comptables ............................. 122

                                    7.1.3       Chiffre d’affaires et produits opérationnels .................................................. 123

                                    7.1.4       Recherche et développement – Sous-traitance ............................................ 124

                                    7.1.5       Principaux facteurs ayant une incidence sur l’activité .................................. 125

                                    7.1.6                  Evolution future probable et activités en matière de recherche et

développement ............................................................................................. 127

                               7.2       RESULTAT D’EXPLOITATION CONSOLIDE ......................................................... 129

                                    7.2.1       Formation du résultat opérationnel et du résultat net ................................. 129

                                    7.2.2      Analyse du bilan ............................................................................................. 133

                               7.3              PRESENTATION DES COMPTES ANNUELS ET METHODES D’EVALUATION –

RESULTATS DES ACTIVITES DE LA SOCIETE AMOEBA ....................................... 137

                               7.4       ACTIVITES ET RESULTATS DES FILIALES ET DES SOCIETES CONTROLEES ............ 138

8. TRESORERIE ET CAPITAUX............................................................................... 139

                               8.1       INFORMATION SUR LES CAPITAUX DE L’EMETTEUR ........................................ 139

                                    8.1.1       Tableau de variation des capitaux propres consolidés .................................. 139

                               8.2       SOURCES ET FLUX DE TRESORERIE DE L’EMETTEUR ......................................... 141

                                    8.2.1       Flux de trésorerie consolidés synthétiques ................................................... 141

                                    8.2.2       Flux de trésorerie provenant des activités opérationnelles .......................... 141

                                    8.2.3       Flux de trésorerie provenant des activités d’investissements ...................... 141

                                    8.2.4       Flux de trésorerie provenant des activités de financement .......................... 142

                               8.3       BESOIN DE FINANCEMENT ET STRUCTURE DU CAPITAL ................................... 143

                                    8.3.1       Financement par le capital ............................................................................ 144

                                    8.3.2       Financement par le crédit d’impôt recherche ............................................... 146

                                    8.3.3       Financement par avances remboursables et subventions ............................ 146

                                    8.3.4      Financement par emprunt bancaire .............................................................. 148

                                    8.3.5      Financement par engagement de location .................................................... 148

8.4         RESTRICTION EVENTUELLE A L’UTILISATION DE CAPITAUX .............................. 149 8.5 SOURCES DE FINANCEMENT ATTENDUES ........................................................ 149

9. ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE ............................................................... 150 10.      INFORMATIONS SUR LES TENDANCES ................................................... 150

10.1       PRINCIPALES TENDANCES DEPUIS LA FIN DU DERNIER EXERCICE ..................... 15010.2 TENDANCE CONNUE, INCERTITUDE, DEMANDE D’ENGAGEMENT OU EVENEMENT RAISONNABLEMENT SUSCEPTIBLE D’INFLUER SUR LES PERSPECTIVES DE LA

SOCIETE......................................................................................................... 150

11.            PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE......................................... 151 12.      ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET

DIRECTION GENERALE ......................................................................................... 151

12.1       DIRECTION DE LA SOCIETE .............................................................................. 151 12.2 INFORMATIONS CONCERNANT LES MEMBRES DU CONSEIL D’ADMINISTRATION, LA DIRECTION GENERALE DE LA SOCIETE ET LE COMITE DE DIRECTION ............ 151

                                    12.2.1     Direction de la Société ................................................................................... 151

                                    12.2.2     Conseil d’administration ................................................................................ 152

                                    12.2.3      Liste des mandats et fonctions exercés dans toute société durant l’exercice clos

le 31 décembre 2023 ..................................................................................... 157

                                    12.2.4         Déclaration concernant le Conseil d’administration et la Direction Générale

 ....................................................................................................................... 158

                               12.3     CONFLITS D’INTERETS .................................................................................... 159

                         13.           REMUNERATION ET AVANTAGES .......................................................... 160

                               13.1          REMUNERATION VERSEE ET AVANTAGES EN NATURE VERSES OU ATTRIBUES

POUR LE DERNIER EXERCICE CLOS AUX MANDATAIRES SOCIAUX .................... 160

13.2 SOMMES PROVISIONNEES PAR LA SOCIETE AUX FINS DE VERSEMENT DE PENSIONS, RETRAITES ET AUTRES AVANTAGES AU PROFIT DES

ADMINISTRATEURS DIRIGEANTS .................................................................... 167

                               13.3         TITRES DONNANT ACCES AU CAPITAL ATTRIBUE AUX MEMBRES DU CONSEIL

D’ADMINISTRATION ET DIRIGEANTS .............................................................. 167

14.            FONCTIONNEMENT DES ORGANES D’ADMINISTRATION ET DE DIRECTION            168

                               14.1     DECLARATION DE CONFORMITE AU REGIME DE GOUVERNANCE D’ENTREPRISE EN

VIGUEUR ....................................................................................................... 168

                                    14.1.1     Gouvernement d’entreprise .......................................................................... 168

                               14.2     COMITES DU CONSEIL D’ADMINISTRATION .................................................... 171

                                    14.2.1     Comité des nominations et des rémunérations ............................................ 171

                                    14.2.2     Comité d’audit ............................................................................................... 172

                                    14.2.3    Comité RSE ..................................................................................................... 173

                               14.3     FONCTIONNEMENT DU CONSEIL ET DES COMITES .......................................... 173

                                    14.3.1               Conditions de préparation et d’organisation des travaux du Conseil

d’administration ............................................................................................ 173

                                    14.3.2      Compte-rendu de l’activité du Conseil d’administration .............................. 174

                               14.4     INCIDENCES SIGNIFICATIVES POTENTIELLES SUR LA GOUVERNANCE D’ENTREPRISE

 ..................................................................................................................... 179

                               14.5     CONTROLE INTERNE ....................................................................................... 179

                                    14.5.1     Principes généraux de gestion des risques .................................................... 179

                                    14.5.2     Principes généraux de contrôle interne ........................................................ 180

                               14.6            INFORMATIONS SUR LES CONTRATS LIANT LES MEMBRES DES ORGANES

D’ADMINISTRATION ET DE DIRECTION DE LA SOCIETE OU DE L’UNE DE SES FILIALES

 ..................................................................................................................... 182

                         15.           SALARIES.............................................................................................. 183

                               15.1     EMPLOI ET INFORMATIONS SOCIALES ............................................................ 183

                                    15.1.1     Effectifs .......................................................................................................... 183

                                    15.1.2     Répartition par implantation géographique .................................................. 183

                                    15.1.3     Répartition hommes / femmes : .................................................................... 183

                                    15.1.4    Ancienneté : ................................................................................................... 185

15.1.5 Mouvement d’effectif .................................................................................... 186 15.1.6 Rémunérations .............................................................................................. 186 15.1.7 Organisation du travail .................................................................................. 186

15.1.8    Relations sociales ........................................................................................... 187 15.1.9    Santé et sécurité ............................................................................................ 187

15.1.10 Formation ...................................................................................................... 188

15.1.11 Egalité de traitement ..................................................................................... 190

15.2       PARTICIPATIONS ET STOCK-OPTIONS ............................................................. 190 15.3 ACCORD PREVOYANT UNE PARTICIPATION DES SALARIES DANS LE CAPITAL .... 190

                         16.           PRINCIPAUX ACTIONNAIRES ................................................................. 191

                               16.1       ACTIONNAIRES DETENANT PLUS DE 5 % DU CAPITAL A LA DATE DU DOCUMENT

D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL .................................................................... 191

16.2       EXISTENCE DE DROITS DE VOTE DIFFERENTS ................................................... 191 16.3 CONTROLE DIRECT OU INDIRECT .................................................................... 191 16.4 ACCORDS DONT LA MISE EN ŒUVRE POURRAIT ENTRAINER UN CHANGEMENT DE

CONTROLE..................................................................................................... 192

                                    16.4.1     Pactes d’actionnaires ..................................................................................... 192

                                    16.4.2    Concerts ......................................................................................................... 192

                                    16.4.3     Autres accords susceptibles d’entraîner un changement de contrôle .......... 192

                         17.           TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES .............................................. 193

                               17.1     DETAILS DES TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES .................................... 193

                                    17.1.1      Convention et engagements entre des sociétés du Groupe et des actionnaires

 ....................................................................................................................... 193

                                    17.1.2     Conventions et engagements entre la Société et ses dirigeants ................... 193

                                    17.1.3     Conventions intra-groupes ............................................................................ 193

17.1.4        Conventions et engagements antérieurs dont l’exécution s’est poursuivie au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2023 ............................................... 194

                                    17.1.5              Rapport spécial des commissaires aux comptes sur les conventions

réglementées ................................................................................................. 195

                         18.            INFORMATIONS FINANCIERES CONCERNANT L’ACTIF ET LE PASSIF, LA

SITUATION FINANCIERE ET LES RESULTATS DE L'EMETTEUR ................................. 199

                               18.1       COMPTES CONSOLIDES ETABLIS EN NORMES IFRS POUR L’EXERCICE CLOS LE 31

DECEMBRE 2023 ............................................................................................ 199

                               18.2        RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES CONSOLIDES

ETABLIS EN NORMES IFRS POUR L’EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2023 ....... 250

                               18.3      COMPTES ANNUELS SOCIAUX (NORMES FRANÇAISES) POUR L’EXERCICE CLOS AU

31 DECEMBRE 2023 ....................................................................................... 253

                               18.4           RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES SOCIAUX

ETABLIS POUR L’EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2023 .................................. 282

                               18.5     AUTRES INFORMATIONS ................................................................................ 286

                                    18.5.1     Date des dernières informations financières ................................................ 286

                                    18.5.2     Changement de date de référence comptable .............................................. 286

                                    18.5.3    Normes comptables ....................................................................................... 286

                                    18.5.4     Changement de référentiel comptable ......................................................... 286

18.5.5            Informations financières intermédiaires et autres ........................................ 286 18.5.6   Autres informations contenues dans le Document d’Enregistrement Universel auditées par les contrôleurs légaux............................................................... 286

18.5.7            Informations financières figurant dans le document d'enregistrement universel qui ne sont pas tirées des états financiers audités de l'émetteur ................ 286

                                    18.5.8     Tableau des résultats des cinq derniers exercices......................................... 287

18.5.9            Politique de distribution des dividendes ....................................................... 287 18.5.10 Affectation du résultat ................................................................................... 288

18.5.11 Dépenses somptuaires et charges non déductibles fiscalement .................. 288 18.5.12 Information sur les délais de paiement ......................................................... 288

18.5.13 Changement significatif de la situation financière ........................................ 289

                               18.6     PROCEDURES ADMINISTRATIVES, JUDICIAIRES ET D’ARBITRAGE ..................... 289

                         19.           INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES ................................................... 290

                               19.1     CAPITAL SOCIAL ............................................................................................. 290

                                    19.1.1     Montant du capital social .............................................................................. 290

19.1.2            Titres non représentatifs du capital............................................................... 290 19.1.3        Stipulations particulières régissant les modifications du capital social......... 290

                                    19.1.4     Acquisition par la Société de ses propres actions ......................................... 290

19.1.5            Etat récapitulatif des opérations des dirigeants et des personnes mentionnées à l’article L.621-18-2 du Code monétaire et financier sur les titres de la société réalisées au cours de l’exercice écoulé ......................................................... 291

                                    19.1.6     Valeurs mobilières ouvrant droit à une quote-part de capital ...................... 291

19.1.7            Capital autorisé non émis - Tableau récapitulatif des délégations en cours de validité accordées par l'assemblée générale des actionnaires dans le domaine des augmentations de capital, par application des articles L.225-129-1 et L.225-

129-2 .............................................................................................................. 296

19.1.8            Capital de la Société faisant l’objet d’une option ou d’un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option .................................. 299

                                    19.1.9     Evolution du Titre - Analystes ........................................................................ 299

19.1.10 Éléments susceptibles d’avoir une incidence en cas d’offre publique .......... 300

19.1.11 Historique du capital social ............................................................................ 300

19.1.12 Répartition du capital et des droits de vote .................................................. 306

19.1.13 Actionnaires significatifs non représentés au conseil d’administration ........ 306

19.1.14 Participation des actionnaires à l'assemblée générale.................................. 306

                               19.2     ACTE CONSTITUTIF ET STATUTS ...................................................................... 307

                                    19.2.1     Objet social (article 3 des statuts) ................................................................. 307

                                    19.2.2             Dispositions statutaires ou autres relatives aux membres des organes

d’administration et à la direction .................................................................. 307

                                    19.2.3      Droits, privilèges et restrictions attachés aux actions de la Société ............. 312

                                    19.2.4     Modalités de modification des droits des actionnaires ................................ 312

                                    19.2.5     Assemblées générales d’actionnaires ............................................................ 313

                                    19.2.6        Dispositifs permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de

contrôle ......................................................................................................... 314

                                    19.2.7     Stipulations particulières régissant les modifications du capital................... 314

20.            CONTRATS IMPORTANTS ...................................................................... 315 21.      DOCUMENTS DISPONIBLES ................................................................... 316 22. TABLE DE CORRESPONDANCE ............................................................... 317

GLOSSAIRE

Remarques générales

Définitions

Dans le présent Document d’Enregistrement Universel, et sauf indication contraire :

Les termes la « Société » ou « Amoéba » désignent la société Amoéba SA, dont le siège social est situé 38, avenue des frères Montgolfier, 69680 Chassieu, France, immatriculée au Registre du Commerce et des Sociétés de Lyon sous le numéro 523 877 215. 

Le terme le « Groupe » renvoie à la Société et à l’ensemble des sociétés rentrant dans son périmètre de consolidation.

Avertissement

Le présent Document d’Enregistrement Universel contient des informations relatives à l’activité du Groupe ainsi qu’aux marchés sur lesquels celui-ci opère. Ces informations proviennent d’études réalisées, soit par des sources internes, soit par des sources externes (ex : publications des secteurs, études spécialisées, informations publiées par des sociétés d’études de marché, rapports d’analystes). La Société estime que ces informations donnent à ce jour une image fidèle de ses marchés de référence et de son positionnement concurrentiel sur ces marchés. Toutefois, ces informations n’ont pas été vérifiées par un expert indépendant et la Société ne peut pas garantir qu’un tiers utilisant des méthodes différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur les marchés obtiendrait les mêmes résultats.

Informations prospectives

Le présent Document d’Enregistrement Universel comporte également des informations sur les objectifs et les axes de développement du Groupe. Ces indications sont parfois identifiées par l’utilisation du futur, du conditionnel et de termes à caractère prospectif tels que « estimer », « considérer », « avoir pour objectif », « s’attendre à », « entend », « devrait », « souhaite » et « pourrait » ou toute autre variante ou terminologie similaire. L’attention du lecteur est attirée sur le fait que ces objectifs et axes de développement ne sont pas des données historiques et ne doivent pas être interprétés comme une garantie que les faits et données énoncés se produiront, que les hypothèses seront vérifiées ou que les objectifs seront atteints. Il s’agit d’objectifs qui par nature pourraient ne pas être réalisés et les informations produites dans le présent Document d’Enregistrement Universel pourraient se révéler erronées sans que le Groupe se trouve soumis de quelque manière que ce soit à une obligation de mise à jour, sous réserve de la règlementation applicable, notamment, le Règlement (UE) n° 596/2014 du Parlement européen et du Conseil du 16 avril 2014 sur les abus de marché et le Règlement général de l’Autorité des marchés financiers (l’« AMF »).

Facteurs de risque

Les investisseurs sont également invités à prendre en considération les facteurs de risques décrits au Chapitre 3 « Facteurs de risques » du présent Document d’Enregistrement Universel avant de prendre leur décision d’investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques serait susceptible d’avoir un effet négatif sur les activités, la situation, les résultats financiers ou les objectifs du Groupe. Par ailleurs, d’autres risques, non encore actuellement identifiés ou considérés comme non significatifs par la Société à la date du Document d’Enregistrement Universel, pourraient avoir le même effet négatif et les investisseurs pourraient ainsi perdre tout ou partie de leur investissement.

                          1.               Personnes responsables

                            1.1                  Responsable du Document d’Enregistrement Universel

Monsieur Jean-François Doucet, Directeur Général d’Amoéba.

                            1.2              Attestation de la personne responsable

Chassieu, le 29 avril 2024,

J’atteste que les informations contenues dans le présent Document d’Enregistrement Universel sont, à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d’omission de nature à en altérer la portée.

J’atteste, à ma connaissance, que les comptes sont établis conformément aux normes comptables applicables et donnent une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de la Société et de l’ensemble des entreprises comprises dans la consolidation, et que le rapport de gestion, dont la table de concordance figure en page 317 du présent Document d’Enregistrement Universel, présente un tableau fidèle de l’évolution des affaires, des résultats et de la situation financière de la Société et de l’ensemble des entreprises comprises dans la consolidation et qu’il décrit les principaux risques et incertitudes auxquels elles sont confrontées. 

Monsieur Jean-François Doucet, 

Directeur Général

                            1.3              Responsable de l’information financière

Monsieur Jean François DOUCET,

Directeur Général 

Adresse : 38, avenue des frères Montgolfier, 69680 Chassieu

Téléphone : 04 26 69 16 00 

Adresse électronique : jf.doucet@amoeba-nature.com.

1.4        Nom, adresse, qualifications et intérêts potentiels des personnes intervenant en qualité d’experts

Néant.

                            1.5                 Attestation relative aux informations provenant d’un

tiers

Néant.

                           2.                 Contrôleurs légaux des comptes

                            2.1            Commissaire aux comptes

                         2.1.1                Commissaire aux comptes titulaire :

MAZARS, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Lyon, 109 rue Tête d’Or, 69451 Lyon représenté par Emmanuel Charnavel 

Date de nomination : 29 septembre 2014

Le mandat de la société MAZARS a été renouvelé lors de l’assemblée générale des actionnaires du 25 mai 2023.

Durée du mandat : 6 exercices 

Date d’expiration du mandat : lors de l’assemblée générale des actionnaires devant statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2028. 

                         2.1.2                Commissaire aux comptes suppléant

CBA, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Lyon, 61 rue Henri Regnault, 92400 Courbevoie

Suppléant de MAZARS

Date de nomination : 25 mai 2023 

Durée du mandat : 6 exercices

Date d’expiration du mandat : lors de l’assemblée générale des actionnaires devant statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2028. 

2.2        Contrôleurs légaux ayant démissionné ou ayant été écartés ou non renouvelés

La Société n’étant plus tenue d’avoir un co-commissariat aux comptes, l’Assemblée Générale Mixte des actionnaires du 24 juin 2021 a décidé de ne pas renouveler les mandats de commissaire aux comptes titulaire de la société ORFIS et de commissaire aux comptes suppléant de Monsieur Bruno Genevois, lesquels venaient à expiration à l’issue de ladite assemblée générale.

L’Assemblée Générale Mixte du 25 mai 2023, constatant l’arrivée à échéance du mandat de Monsieur Pierre Beluze, commissaire aux comptes suppléant, a décidé de ne pas renouveler son mandat et de nommer en ses lieu et place la société CBA, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Lyon, 61 rue Henri Regnault, 92400 Courbevoie.  

                           3.             Facteurs de risque

Les investisseurs sont invités à prendre en considération l’ensemble des informations figurant dans le présent Document d’Enregistrement Universel, y compris les facteurs de risques décrits dans la présente section avant de décider d’acquérir ou de souscrire des actions de la Société. Dans le cadre de la préparation du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société a procédé à une revue des risques qui pourraient avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité, sa situation financière, ses résultats et ses perspectives et considère qu’il n’y a pas, à la date de ce jour, d’autres risques significatifs hormis ceux présentés.

L’attention des investisseurs est toutefois attirée sur le fait que d’autres risques, inconnus ou dont la réalisation n’est pas considérée, à la date du présent Document d’Enregistrement Universel, comme susceptible d’avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité, sa situation financière, ses résultats, ses perspectives, peuvent ou pourraient exister.

Synthèse des facteurs de risques Méthode d’évaluation de la criticité des risques

Afin d’identifier et d’évaluer les risques susceptibles d’avoir un impact défavorable sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats (ou sa capacité à atteindre ses objectifs) et son développement, la Société a cartographié les risques associés à son activité. Cela lui a tout d’abord permis d’identifier les risques potentiels et d’évaluer leur probabilité d’incidence et, lorsque cela est possible, d’évaluer leur impact potentiel d’un point de vue financier, juridique et de réputation, ainsi que sur la réalisation des objectifs de la Société. Cela a ensuite permis d’identifier et d’évaluer des moyens de contrôler ces risques. La cartographie des risques est un outil de gestion. Elle est examinée périodiquement par le Conseil d’administration de la Société. Au moment de l’examen périodique des risques, l’ensemble des risques et des mesures d’atténuation est examiné et réévalué. Cet outil est également complété par une analyse détaillée des causes et impacts en cas de survenance de tout risque significatif et tient compte des actions et mesures d’atténuation mises en place par la Société. Cette méthodologie doit donner un aperçu de l’environnement de risque qui affecte la Société et doit lui permettre de définir, si nécessaire, le plan d’actions pour la gestion des risques et les domaines de contrôle et d’audits internes pour l’année à venir.

L’exercice de cartographie des risques a permis à la Société de décrire ci-dessous les risques importants et de les regrouper en catégories. La Société a regroupé ces risques en six catégories. 

Le tableau ci-dessous présente les principaux risques identifiés par la Société, la typologie des risques, puis pour chaque catégorie le résumé des différents risques y afférent, ainsi qu’une estimation chiffrée de 1 à 5 de leur probabilité de survenance et de l’ampleur de leur impact négatif potentiel, cette évaluation étant nette des mesures d’atténuation des risques. La dernière colonne présente une note totale résultant de la multiplication de l’indice de probabilité par l’indice d’impact reflétant la criticité de ces risques pour la Société. Dans chacune des six catégories susmentionnées, les risques ont été hiérarchisés de manière décroissante, en partant des risques avec la probabilité de survenance la plus élevée et l’impact négatif le plus élevé.

A la première ligne du tableau :

•       P : indique la probabilité d’occurrence du risque (1 : faible probabilité, 5 : très forte probabilité) ; 

•       I : indique l’impact négatif que pourrait avoir la réalisation du risque sur la Société (1 : faible impact, 5 : très fort impact) ;

•       C = P*I : indique la criticité totale du risque pour la Société (1 : criticité minimale, 25 : très forte criticité).

                            3.1             Risques de liquidité et rentabilité

3.1.1 Le Groupe est exposé à un risque de liquidité lié aux financements existants ou futurs. A date, il dispose d’un engagement de soutien financier lui permettant de couvrir ses dépenses opérationnelles jusqu’en décembre 2024.

Depuis sa création, le Groupe a financé sa croissance principalement par un renforcement ou une reconstitution de ses fonds propres par voie d’augmentations successives de capital, par l’obtention d’avances remboursables et de subventions, de remboursement de créances liés aux crédit impôt recherche (« CIR »), par des versements provenant de partenaires, par des emprunts bancaires et des emprunts obligataires composés de valeurs mobilières donnant accès au capital social de la Société. Chacun de ces financements a été et est essentiel au financement du Groupe. Si l’un d’eux venait à être exigible de manière anticipée ou remis en cause, la poursuite des activités du Groupe pourrait être définitivement arrêtée.

Émission d’emprunt obligataire convertible en actions (« OCAPI ») 2021

La société Amoéba a signé le 16 décembre 2020 un contrat d’émission d’obligations convertibles en Actions (les « OCA ») avec programme d’intéressement (le « Contrat ») pour un montant nominal total de 23 millions d’euros avec Nice & Green (cf. communiqué de presse du 21 décembre 2020). Ce financement était à l’origine destiné à assurer la continuité d’exploitation de la Société jusqu’en septembre 2023 et financer le remboursement du prêt BEI pour un montant de 11,8M€ au terme de novembre 2022 par voie d’émission par la Société et la souscription par Nice & Green d’obligations convertibles en actions selon un calendrier préétabli durant une période d’engagement de 24 mois pour 8 tranches trimestrielles à compter de la date d’émission de la première tranche en avril 2021, jusqu’à une dernière tranche devant être émise en janvier 2023, pour un montant nominal total de 23 040 K€.

Au 31 décembre 2022, 7 tranches ont été émises dans le cadre du Contrat et ont toutes été converties entre le 29 avril 2021 et le 6 février 2023 conduisant à la création de 32 062 493 actions ordinaires nouvelles d’Amoéba. Le 27 janvier 2023, la Société a annoncé avoir mis fin à son contrat d’émissions d’obligations convertibles en actions avec Nice & Green SA et renoncé à l’émission de la 8^ème tranche optionnelle de 80 OCA telle qu’initialement prévue au Contrat. Ce contrat a été résilié sans pénalités, ni coût de rupture (cf. communiqué de presse du 27 janvier 2023). 

Contrat de financement sous forme d’obligations simples (2023)

Le 15 février 2023, la Société a annoncé la signature d’un nouveau contrat de financement sous forme d’obligations simples avec la société Nice & Green SA, assorti, à titre exclusif de garantie de remboursement, d’un engagement d’émissions de bons de souscription d’actions en cas de défaillance d’Amoéba dans le remboursement des obligations simples (OS) à leur échéance (cf. communiqué de presse du 15 février 2023 et Chapitre 20 Contrats Importants du présent Document d’Enregistrement Universel). 

Il est par ailleurs convenu entre les parties qu’Amoéba pourra à tout moment rembourser les OS en circulation à leur valeur nominale augmentée des intérêts capitalisés et résilier le contrat sans indemnité de remboursement anticipé.

Au 31 décembre 2023, 3 525 K€ ont été versés.

Avances remboursables et subventions (2023)

À la suite de sa candidature à l’appel à projet « Résilience et Capacité Agroalimentaire », Amoéba a été officiellement nommée lauréate du projet de France 2030 le 29 mars 2023. Après instruction du dossier, la Bpi France a reconnu la qualité et l’intérêt des investissements pour le dossier d’Amoéba, acteur clé de la transition agroécologique, et a annoncé un soutien à hauteur de 5 917 676€ sous la forme de 3 550 606€ en subvention et 2 367 070€ en avance remboursable. 

Les versements des subventions et avances remboursables sont conditionnés à la réalisation de conditions particulières jugées périodiquement par Bpi France.

Dans l’hypothèse où le bénéficiaire ne justifierait pas de la réalisation des conditions particulières liées à un versement intermédiaire, le financement serait arrêté de plein droit à la date prévisionnelle de ce versement.

Endettement financier

Le Groupe a eu recours dans le passé à différents financements bancaires (emprunts et contrats de locations financement ou simple) ainsi qu’à des avances remboursables, présentés ci-dessous :

Ces informations sont extraites de la note 12 de l’annexe des états financiers consolidés IFRS figurant à la section 20.1 du présent Document d’Enregistrement Universel 2023 et de la note 13 de l’annexe des états financiers consolidés annuels figurant au 18.1 du présent Document d’Enregistrement Universel 2023. Les passifs financiers ne sont pas assortis de clauses susceptibles d’en modifier les montants. 

Par ailleurs, la Société Amoéba envisage à ce jour une extension des capacités de son site de Chassieu, pour laquelle elle devra trouver de nouveaux financements, afin de démarrer la commercialisation de ses produits de biocontrôle dès obtention des autorisations de commercialisation en Europe et aux Etats Unis. 

Crédit Impôt Recherche

Pour financer ses activités, le Groupe bénéficie également, via la Société, du dispositif fiscal incitatif appelé Crédit d’Impôt Recherche (le « CIR ») prévu à l’article 244 quater B du CGI, qui prévoit un mécanisme d’incitation fiscale au développement de l’effort de recherche scientifique et technique des entreprises françaises par voie d’octroi d’un crédit d’impôt. Les dépenses de recherche éligibles au CIR incluent, notamment, les salaires et rémunérations des chercheurs et techniciens de recherche, les amortissements des immobilisations affectées à la réalisation d’opérations de recherche, les prestations de services sous-traitées à des organismes de recherche agréés (publics ou privés) et les frais de prise et de maintenance des brevets.

Les montants reçus par le Groupe au titre du CIR sont les suivants :

•       2021 : 509 K€ (encaissé courant 2022) ;

•       2022 : 450 K€ (encaissé courant 2023)

•       2023 : 577 K€ non encore encaissé à la date du présent Document d’Enregistrement Universel)

La Société doit justifier sur demande de l'Administration fiscale française du montant de la créance de CIR et de l'éligibilité des travaux pris en compte pour bénéficier du dispositif. L'Administration fiscale recommande aux sociétés de constituer un guide comprenant les justificatifs nécessaires au contrôle de ce crédit d'impôt. Il ne peut être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes de calcul des dépenses de recherche et développement retenus par la Société pour la détermination des montants du CIR. Le risque d’une contestation de ce CIR ne peut donc être écarté (étant précisé que le droit de reprise s'exerce jusqu'à la fin de la troisième année suivant celle du dépôt de la déclaration spéciale prévue pour le calcul du crédit d'impôt recherche).

Cependant, si le CIR était remis en cause par un changement de réglementation, d’interprétation ou par une contestation des services fiscaux, cela pourrait avoir un effet défavorable sur les résultats, la trésorerie, la situation financière et les perspectives du Groupe. 

Le niveau des besoins de financement du Groupe et leur échelonnement dans le temps dépendent d'éléments qui échappent largement au contrôle du Groupe tels que :

•       des coûts associés à d’éventuelles demandes de modification des études ou des travaux complémentaires pour l’obtention des autorisations de mise sur le marché en Europe et aux EtatsUnis ;

•       des coûts de préparation, de dépôt, de défense et de maintenance de ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle ;

•       des coûts plus élevés et des délais plus longs que ceux anticipés pour l’obtention des autorisations réglementaires de mise sur le marché de ses produits, y compris le temps de préparation des dossiers de demandes auprès des autorités compétentes.

Le Groupe pourrait ne pas réussir à se procurer des capitaux supplémentaires quand il en aura besoin, ou ces capitaux pourraient ne pas être disponibles à des conditions financières acceptables pour le Groupe. Si les fonds nécessaires n’étaient pas disponibles, le Groupe pourrait devoir :

•       retarder, réduire ou supprimer le nombre ou l’étendue de son programme de développement ; et

•       conclure de nouveaux accords de collaboration à des conditions moins favorables pour lui que celles qu’il aurait pu obtenir dans un contexte différent.

Au 31 mars 2024, la trésorerie et les équivalents de trésorerie du Groupe s’élèvent à 503 K€. Ils s’élevaient à 519 K€ au 31 décembre 2023. Le Groupe fait appel pour ses placements de trésorerie à des institutions financières de premier plan et estime ne pas supporter de risque de crédit significatif sur sa trésorerie. 

Dans ce contexte, la Société a procédé à une analyse de sa prévision de trésorerie et dispose d’un engagement de soutien financier de son actionnaire de référence, lui permettant de couvrir ses besoins opérationnels jusqu’en décembre 2024. 

Les comptes clos au 31 décembre 2023 ont été arrêtés par le Conseil d’administration du 28 mars 2024, selon le principe de continuité d’exploitation au vu des prévisions d’activité et de trésorerie à 12 mois.

3.1.2 Depuis sa création, la Société n’a constaté que des pertes au titre de ses exercices comptables, situation qui devrait perdurer voire s’aggraver, car le groupe devra investir significativement au cours des prochaines années dans l’outil de production et dans ses activités de recherche et développement.

Depuis sa création en 2010, le Groupe a enregistré chaque année des pertes opérationnelles. Aux 31 décembre 2023, 2022, 2021, dans ses comptes IFRS, les pertes opérationnelles s’élèvent respectivement à 6 638 K€, 5 843 K€, et 5 579 K€. Les pertes comptabilisées résultent des frais de recherche et développement internes et externes, dans le cadre principalement du développement de sa solution biologique.

Le résultat net d’Amoéba au 31 décembre 2023 fait ressortir une perte de 14 298 K€ contre une perte de 8 023 K€ au 31 décembre 2022, cet écart provenant principalement de la constatation d’une dépréciation sur les actifs incorporels et encours de la Société.

Le Groupe devra investir significativement au cours des prochaines années, dans l’outil de production de ses produits biologiques et notamment dans ses capacités semi-industrielles du site de R&DI de Chassieu, son usine biocontrôle et dans ses activités de recherche et développement.

De ce fait, la Société pourrait connaître des pertes opérationnelles plus importantes que par le passé, en particulier du fait :

•       de la construction et mise en service de lignes de production industrielle ; et

•       de l’augmentation des coûts de recherche et développement liés aux futures applications possibles de la solution biologique.

•       de l’engagement des procédures d’obtention des autorisations de mises sur le marché ;

Par ailleurs, un décalage dans le temps de l’obtention des autorisations de commercialisation des produits à base de la substance active, ainsi que la construction de nouvelles unités de production, seraient susceptibles d'affecter la continuité d'exploitation compte tenu de la structure de financement actuelle de la Société. Dans cette hypothèse, la direction rechercherait des financements nouveaux via des opérations d’augmentation de capital auprès d’investisseurs privés français ou étrangers pour poursuivre son développement. Le Groupe pourrait également rechercher à se financer par la souscription d’emprunts bancaires, obligataires ou autres financements par la dette ce qui pourrait avoir un impact négatif sur les résultats de la Société et accroitre encore son endettement.  

Lorsque la Société développera une activité commerciale lui permettant d’être rentable et de dégager un résultat fiscal positif, elle imputera sur ce résultat ses déficits fiscaux antérieurs.

Au titre de l’exercice 2023, le Groupe a généré un déficit fiscal, en France d’un montant de 9 650 K€ et dispose de déficits fiscaux reportables pour un montant de 68 316 K€. Le montant total des déficits fiscaux reportables sont non disponibles aux Etats-Unis au regard de l’absence d’activités de ses filiales. Le Groupe a en outre décidé de fermer l’entité au Canada en lien avec sa stratégie.

En France, l’imputation de ces déficits est plafonnée, chaque année, à 1 million d’euros, majoré de 50% de la fraction des bénéfices excédant ce plafond. Le solde non utilisé du déficit reste reportable sur les exercices suivants, et est imputable dans les mêmes conditions sans limitation dans le temps. Il ne peut être exclu que les évolutions fiscales à venir remettent en cause ces dispositions en limitant ou supprimant les possibilités d’imputation en avant de déficits fiscaux.

3.1.3 La crise économique mondiale pourrait ralentir ou arrêter les activités du Groupe et avoir un impact sur sa position de trésorerie. Le Groupe pourrait rencontrer des difficultés à s’approvisionner en matériel et consommables de laboratoire.

La prolongation de la récession mondiale actuelle, ainsi que les conflits internationaux pourraient être source de retard pris par les agences gouvernementales dans le cadre des processus règlementaires d’approbation de la substance active et des produits développés par le Groupe, de désorganisation des sites de test participant à l’étude du produit de biocontrôle, de dysfonctionnements dans la chaîne d’approvisionnement et d’expédition dont dépend la Société, de retard ou d’impossibilité de produire la substance active des produits en développement, voire de fermeture temporaire de l’usine de production de Chassieu.

Le Groupe est dépendant de tiers pour son approvisionnement en divers éléments constituant le milieu de culture nécessaire à la production de sa solution biologique.

La Société fait appel à un réseau d’une trentaine de fournisseurs leaders dans la distribution de consommables, de matériels de laboratoire et de prestations de recherche. La Société n’a pas conclu de contrat d’approvisionnement exclusif et, à ce jour, tous les produits des fournisseurs pourraient être obtenus auprès d’un ou plusieurs de leurs concurrents à des conditions de marché raisonnables.

L’approvisionnement du Groupe en l’une quelconque de ses matières premières ou consommables pourrait toutefois être réduit ou interrompu. Dans un tel cas, le Groupe pourrait ne pas être capable de trouver d’autres fournisseurs de matières premières ou consommables de qualité convenable, dans des volumes appropriés et à un coût acceptable. Si ses principaux fournisseurs lui faisaient défaut ou si son approvisionnement en ces matières premières était réduit ou interrompu, le Groupe pourrait ne pas être en mesure de continuer de développer ou fabriquer sa solution biologique à temps et de manière compétitive. Le Groupe pourrait alors se voir dans l’impossibilité de livrer ses distributeurs.

Pour faire face à ces risques, le Groupe dispose de plusieurs sources d’approvisionnement et contractualise si possible les approvisionnements en doublant les sources. De plus, afin de réduire sa dépendance envers une matière première ou un fournisseur donné, l’équipe de recherche et développement du Groupe s’est attachée à développer une technique de fabrication n’impliquant que des produits standards et interchangeables. 

Bien que des incertitudes subsistent quant à la durée, la gravité et l’étendue géographique de la crise économique, le Groupe estime être en capacité de faire face à la situation.

3.2        Risques liés aux marchés, à la réglementation applicable aux produits développés par le Groupe et à son évolution possible

Les produits développés par le Groupe font l’objet d’une réglementation stricte et en constante évolution qui régit tant leur mise à disposition à des fins de recherche et de développement, que leur mise sur le marché à titre commercial. Ces contraintes réglementaires sont susceptibles d’impacter fortement l’ensemble des activités du Groupe (développement, contrôle, fabrication et vente des produits). Des concurrents, particulièrement les sociétés du secteur de la chimie d’importance mondiale ou régionale, pourraient par ailleurs rendre obsolètes ou non commercialisables les produits développés par le Groupe.

3.2.1 L’activité de la Société est règlementée. La commercialisation des produits développés par le Groupe dans un territoire est soumise à l’obtention préalable d’autorisations de mise sur le marché (AMM) dans les territoires concernés.

Les procédures nécessaires à l’octroi des autorisations de mise sur le marché de ces produits sont longues et coûteuses. 

Comme il est précisé à la Section 5.3.3 du présent Document d’Enregistrement Universel, la commercialisation par le Groupe de ses produits sur un territoire est assujettie à l’obtention préalable d’autorisations réglementaires de la substance active et des produits envisagés.

Concernant l’application biocontrôle :

•       Aux Etats-Unis : en décembre 2022, l’utilisation du lysat d’amibe Willaertia magna C2c Maky a été approuvé comme substance active utilisable en protection des plantes.

•       En Europe : l’Etat Membre Rapporteur, l’Autriche, a recommandé en 2022 aux autres EtatsMembres de l’UE et à l’Agence Européenne de Sécurité Alimentaire (EFSA) l’approbation de la substance active lysat d’amibe Willaertia magna C2c Maky.

•       Au Brésil : le Groupe envisage la soumission d’une demande d’approbation des produits contenant la substance active lysat d’amibe Willaertia magna C2c Maky active courant 2024.

Concernant l’application biocide :

•       Aux Etats-Unis : l’utilisation de l’amibe Willaertia magna C2c Maky comme substance active biocide dans les systèmes de refroidissement fermés a été approuvée en décembre 2022.

•       En Europe et au Canada : compte tenu du risque réglementaire élevé de cette application, qui mobilisait des ressources humaines et financières, Amoéba a décidé en 2022 de retirer définitivement le dossier de demande d’homologation au Canada et en Europe suite à la recommandation négative de l’autorité compétente évaluatrice et de concentrer ses ressources sur les applications à faible risque réglementaire, notamment l’application biocontrôle en Europe, aux Etats-Unis et au Brésil, ainsi que l’application biocide aux EtatsUnis.

Concernant l’application cosmétique potentielle :

La substance active cosmétique de la Société est un ingrédient cosmétique destiné à être intégré par un tiers dans une formulation appelée produit cosmétique. Les réglementations en Europe (Règlement CE n° 1223/2009 relatif aux produits cosmétiques) et aux États-Unis (Federal Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C Act) ne requièrent pas d’autorisation de mise sur le marché, ni pour les ingrédients cosmétiques ni pour les produits cosmétiques. Le fabricant du produit cosmétiques doit s’assurer par auto-évaluation que le produit mis sur le marché est sûr pour la santé humaine.  

Si des demandes d’autorisations relatives aux produits du Groupe devaient être rejetées par une autorité compétente, ou la délivrance desdites autorisations devaient être retardée pour quelque raison que ce soit, ou si les autorisations ainsi octroyées devaient restreindre de façon significative l’usage des produits ou si elles devaient être annulées à la suite de recours (gracieux ou contentieux) de tiers ou tout autre raison, le Groupe ne pourrait pas commercialiser ou devrait restreindre ou arrêter la commercialisation de ses produits sur le marché concerné, selon le cas, ou pourrait être amené à mettre en œuvre d’autres procédures, plus longues et plus coûteuses, pour obtenir ses autorisations, voire, si le Groupe n’obtenait aucune autorisation sur aucun territoire, pourrait ne pas être en mesure de commercialiser ses produits.

En outre, il ne peut pas non plus être exclu qu’en complément des autorisations de mise sur le marché nécessaires à la commercialisation des produits du Groupe, des autorisations et/ou autres formalités soient requises au niveau local (par exemple, dans chaque Etat membre de l’Union européenne, ou au niveau étatique aux Etats-Unis ou encore au niveau régional au Brésil).

Ainsi, le Groupe ne peut garantir qu’il obtiendra l’ensemble des autorisations nécessaires dans l’ensemble des pays dans lesquels il souhaite commercialiser ses produits ni, le cas échéant, dans des délais compatibles avec sa stratégie commerciale et les besoins du marché.

Enfin, en cas d’obtention de ces autorisations, aucune garantie ne peut être donnée quant à leur pérennité ou à leur renouvellement. 

En cas de refus de délivrance d’une autorisation de mise sur le marché de produits biocides ou de biocontrôle, ou de restriction, ou de modification, réexamen, suspension, non-renouvellement ou annulation de cette autorisation, notamment à la suite de recours (gracieux ou contentieux) de tiers, la commercialisation des produits biocides ou de biocontrôle du Groupe pourrait être restreinte ou interdite dans les pays concernés.

3.2.2 Risques de dépendance vis-à-vis de dirigeants et salariés clés pour la

poursuite du développement des produits du Groupe 

Le succès du Groupe dépend largement de l’implication et de l’expertise de ses dirigeants et de son personnel qualifié. Le Groupe pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en mesure d’attirer de nouvelles personnes qualifiées. Les collaborateurs clefs identifiés par la Société sont à ce jour, le Directeur Général, la Directrice Scientifique, le Directeur des Affaires Règlementaires et le Directeur Industriel.

Le départ d’un ou plusieurs membres du Comité de Direction ou d’autres collaborateurs clés du Groupe pourrait entraîner : 

•       des pertes de savoir-faire et la fragilisation de certaines activités, d’autant plus forte en cas de transfert à la concurrence ; ou

•       des carences en termes de compétences techniques pouvant ralentir l’activité et pouvant altérer, à terme, la capacité du Groupe à atteindre ses objectifs.

Le Groupe aura par ailleurs besoin de recruter de nouveaux dirigeants, commerciaux et du personnel scientifique qualifié pour le développement de ses activités. Il est en concurrence avec d’autres sociétés, organismes de recherche et institutions académiques notamment pour recruter et fidéliser les personnels scientifiques, techniques et de gestion hautement qualifiés. Dans la mesure où cette concurrence est très intense, le Groupe pourrait ne pas être en mesure d’attirer ou de retenir ces personnels clés à des conditions qui soient acceptables d’un point de vue social et économique.

L’incapacité du Groupe à attirer et retenir ces personnes clés pourrait l’empêcher globalement d’atteindre ses objectifs et ainsi avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses résultats, sa situation financière, son développement et ses perspectives.

Face à ce risque, le Groupe a mis en place des systèmes de motivation et de fidélisation du personnel sous la forme de rémunérations variables en fonction de la performance et d’attribution de valeurs mobilières ou autres droits, donnant accès au capital de la Société (notamment des bons de souscription de part de créateurs d’entreprise ou des bons de souscription d’actions ou des attributions gratuites d’actions de la Société), ayant un impact dilutif sur les actionnaires de la Société et qui pourraient se révéler insuffisants (voir Chapitre 13 du présent Document d’Enregistrement Universel).

                             3.3                Risques liés au déploiement commercial du Groupe

3.3.1 La Société poursuit des processus de demande d’autorisation de commercialisation de ses produits fongicides en Europe, aux États Unis et au Brésil. La commercialisation elle-même de ces produits peut s’avérer incertaine. 

La Société ne commercialise pas de produits à ce jour et envisage de le faire en première intention sur les marchés étasunien et/ou européen et/ou brésilien en commercialisant, sous réserve de l’obtention des autorisations de mise sur le marché sur les territoires concernés, un produit de biocontrôle pour la prévention des maladies fongiques de différentes cultures (entre autres, vigne, cultures maraichères, céréales) sous forme de lysat de l’amibe Willaertia magna C2c Maky.

Le non-renouvellement, l’annulation, le réexamen, la modification ou le retard dans la délivrance de ces autorisations pourrait entraîner des retards dans la stratégie de commercialisation de la Société.

Selon la réglementation applicable dans les pays dans lesquels la Société entend commercialiser ses produits (en priorité Union Européenne, Etats-Unis et Brésil), la commercialisation n’est possible que sous réserve de l’obtention par la Société des approbations et/ou autorisations de mise sur le marché préalables. Ces approbations et autorisations sont délivrées au terme de procédures longues et coûteuses, et il n’existe pas de droits acquis à leur obtention.

En vue de la commercialisation des produits susvisés, la Société a procédé ou envisage de procéder aux demandes d’approbation et d’autorisation suivantes : 

Produit de protection des plantes AXPERA :

•       En Europe : l’autorité autrichienne (AGES), Etat Membre Rapporteur pour la demande d’approbation de la substance active, a recommandé aux autorités compétentes européennes que la substance active soit approuvée avec une classification « à faible risque » (cf. communiqué de presse du 25 avril 2022). La Société envisage la soumission d’une demande d’autorisation d’un ou plusieurs produits dans certains Etats-Membres de l’Union Européenne en 2024.

•       Aux Etats Unis :  l’U.S. EPA a approuvé la substance active de biocontrôle en octobre 2022 (cf.

communiqué de presse du 3 novembre 2022). La Société envisage la soumission d’une demande d’autorisation d’un ou plusieurs produits auprès de l’US EPA en 2024.

•       Au Brésil : la Société envisage la soumission d’une demande d’autorisation de la substance active et d’un ou plusieurs produits en 2024.

Sous réserve que la substance et le ou les produits satisfassent aux critères d’approbation, l’autorisation de mise sur le marché pour le ou les produits de protection des plantes pourrait intervenir au plus tôt en 2025 en Europe, aux Etats-Unis et au Brésil.

Produit biocide BIOMEBA:

•       En Europe : la soumission d’une demande d’approbation de la substance active biocide a été effectuée en août 2019 auprès de l’ECHA. La première phase de l’évaluation a été réalisée par l’autorité maltaise (MCCAA). Dans son projet de rapport d’évaluation (cf. communiqué de presse du 3 mai 2022), l’autorité maltaise a conclu que la substance active n’est pas susceptible de satisfaire aux critères d’approbation, considérant que l’efficacité innée n’a pas été suffisamment démontrée et qu’un effet « cheval de Troie » ne peut être exclu dans des conditions réalistes d’utilisation. L’autorité maltaise a néanmoins confirmé l’absence de danger intrinsèque de l’amibe Willaertia magna C2c Maky pour la santé humaine, la santé animale et l’environnement. Compte tenu du risque réglementaire élevé de cette application, qui mobilisait des ressources humaines et financières, Amoéba a décidé en 2022 de retirer définitivement le dossier de demande d’homologation en Europe (cf. communiqué de presse du 20 décembre 2022) et de concentrer ses ressources sur les applications à faible risque réglementaire.

•       Aux Etats-Unis : l’US EPA a approuvé l’utilisation de l’amibe Willaertia magna C2c Maky comme substance active biocide dans les systèmes de refroidissement fermés (cf. communiqué de presse du 20 décembre 2022). L’amibe Willaertia magna C2c Maky et les produits BIOMEBA la contenant sont désormais autorisés sur le territoire des Etats-Unis pour une utilisation biocide dans les systèmes de refroidissement fermés, pour le contrôle de la boue microbienne (bioslime), le contrôle de la corrosion induite par les micro-organismes et le contrôle de la flore microbienne générale.

•       Au Canada : compte tenu du risque réglementaire élevé de cette application, qui mobilisait des ressources humaines et financières, Amoéba a décidé en 2022 de retirer définitivement le dossier de demande d’homologation au Canada (cf. communiqué de presse du 19 octobre 2022) et de concentrer ses ressources sur les applications à faible risque réglementaire.

Un schéma récapitulatif du dossier d’avancement de chaque application et des dates de commercialisation sur chaque territoire visé est présenté en section 5.3.3 du présent Document d’Enregistrement Universel.

Compte tenu de la complexité de la règlementation en matière de biocides et de produits de protection des plante applicables dans l’Union européenne, aux Etats-Unis et au Brésil, la Société ne peut garantir le déroulement des procédures telles qu’elle les envisage (voir la Section 5.3.3 du présent Document d’Enregistrement Universel), ni leur mise en œuvre dans les délais escomptés, ni qu’elle obtiendra en définitive les approbations et autorisations de mise sur le marché, ni leurs délais d’obtention.

En outre, en cas d’obtention de ces autorisations, enregistrement ou homologation, aucune garantie ne peut être donnée quant à leur pérennité ou à leur renouvellement. En cas de modification, réexamen, suspension, non-renouvellement ou annulation, notamment à la suite de recours (gracieux ou contentieux) de tiers, la commercialisation des produits biocides et des produits de protection des plantes de la Société pourrait être interdite dans les pays concernés.

En conséquence, la Société ne peut garantir qu’elle pourra mettre ses produits biocide ou de biocontrôle sur le marché étatsunien et/ou sur le marché européen et/ou sur le marché brésilien à des fins de commercialisation, ni à quelle échéance, ni encore sur d’autres territoires que ceux précités (voir la Section 5.3.3 du présent Document d’Enregistrement Universel).

3.3.2 Le Groupe pourrait ne pas être en mesure de développer ni d’animer un commercial suffisant et nécessaire en adéquation avec ses conditions d’expansion envisagées. Le développement du Groupe dépendra pour partie du rythme d’adhésion des utilisateurs finaux à son agent de biocontrôle pour la prévention des maladies des plantes et à l’attrait commercial de son ingrédient cosmétique.

Le déploiement commercial de la solution innovante développée par le Groupe pourrait être réalisé en partie par le biais de réseaux de distributeurs. En fonction notamment des propositions commerciales émises par chacun de ces distributeurs, le Groupe pourrait être amené, le cas échéant, à leur accorder, au cas par cas, une exclusivité territoriale. Par ailleurs, selon la réglementation locale applicable, un distributeur des produits du Groupe pourrait être tenu d’obtenir des agréments et/ou certifications particuliers préalables délivrés par les autorités locales compétentes. Le Groupe ne peut garantir que ses distributeurs obtiendront ces agréments et/ou certifications et, le cas échéant, les conserveront.

Le succès de la commercialisation des produits développés par le Groupe dépendra donc notamment des ressources financières, de l’expertise et de la clientèle de ses distributeurs et de la réglementation locale qui leur est applicable. Le Groupe ne peut garantir qu’il pourra conserver ses distributeurs existants ou conclure de nouveaux contrats de distribution pour être en mesure de commercialiser ses produits dans des pays présentant un potentiel de ventes, que ces distributeurs disposeront des compétences nécessaires dans le domaine des TAR ou de la prévention des maladies des plantes ou tout autre secteur spécifiquement visé par le Groupe, ou encore qu’ils consacreront les ressources nécessaires au succès commercial de ses produits.

De plus, la validité de certaines clauses prévues par les contrats de distribution pourrait être contestée au regard du cadre législatif et réglementaire notamment français, européen ou nord-américain. Ainsi, selon le contexte de marché et la manière dont elles sont mises en œuvre, certaines clauses pourraient être considérées comme abusives ou restrictives de concurrence. De telles infractions, si elles étaient retenues, pourraient donner lieu à des amendes à l’encontre du Groupe. Elles pourraient également entraîner la nullité des clauses ou contrats affectés, ainsi que des actions en dommages-intérêts à l’encontre du Groupe.

Un distributeur pourrait ne pas respecter le plan de développement ou l’une ou plusieurs de ses obligations convenues contractuellement avec le Groupe. En particulier, il pourrait ne pas être en mesure d’honorer ses obligations de paiement vis-à-vis du Groupe.

Le succès de la commercialisation de la solution biologique dans les zones géographiques où le Groupe souhaiterait travailler en direct avec les utilisateurs finaux ou disposerait d’une unité de production dépendra également de sa capacité à mettre en place une logistique efficiente et à attirer, recruter et fidéliser un personnel qualifié.

Le Groupe ne peut garantir que les autorisations réglementaires qui lui seront accordées ne pourront faire l’objet de restrictions d’usage, d’un réexamen, d’une modification, d’un non-renouvellement ou d’une annulation ou qu’elles seront reconduites dans les mêmes termes en cas de sélection par le Groupe de tel ou tel distributeur.

Le Groupe anticipe que les agriculteurs n’utiliseront couramment son produit de biocontrôle que lorsqu’ils auront acquis la conviction, grâce notamment à des tests et essais en champ, que les produits de biocontrôle à base de lysat d’amibe Willaertia magna C2c Maky offrent des avantages ou constituent une alternative utile et pertinente aux produits chimiques, ou un complément efficace à ces produits et dont ils maîtrisent à ce jour l’utilisation.

Le développement du Groupe et sa capacité à générer des revenus dépendront pour partie de sa capacité à commercialiser ses produits sur les segments des maladies des plantes pour son agent de biocontrôle mais également sur d’autres facteurs tels que :

•       l’adhésion des utilisateurs finaux à une solution innovante sur de futures applications ;

•       la capacité du Groupe à développer un outil de production et un réseau logistique efficients et adaptés à sa couverture géographique ;

•       la capacité du Groupe à conclure des contrats de distribution afin de se doter des forces de vente nécessaires ; et/ou

•       l’obtention des autorisations, enregistrement ou homologation nécessaires à la commercialisation des produits du Groupe dans l’ensemble des territoires visés.

 Sans l’adhésion des distributeurs et des agriculteurs à l’agent de développé par le Groupe, le rythme de déploiement à grande échelle pourrait se trouver fortement ralenti, ce qui serait susceptible d’avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives. 

                             3.4              Risques liés à la production des produits 

3.4.1         Le Groupe pourrait subir une interruption de sa production en cas de cyberattaques. 

La plupart des activités du Groupe dépendent de systèmes d’information développés ou administrés par des ressources internes ou des prestataires externes.

Dans un contexte de digitalisation, le Groupe pourrait être exposé à des cyberattaques et autres violations des systèmes d’information tels que :

•       le piratage des installations de production

•       la fuite de données confidentielles

•       la cyber fraude et les rançongiciels.

Le Groupe veille à assurer la sécurité des systèmes d’information et des données qu’ils contiennent. Des tests d’intrusion sont régulièrement menés par des prestataires externes spécialisés. Une charte informatique est par ailleurs diffusée auprès des collaborateurs afin de les sensibiliser à la cybersécurité.

La violation de la sécurité informatique du groupe qui affecterait l’intégralité des données, le fonctionnement des systèmes ou causerait des pertes de données pourrait induire des coûts élevés et avoir de nombreux effets négatifs sur la production, les ventes et les résultats financiers du Groupe.

3.4.2 Le site de production actuel est dimensionné pour la phase de recherche et développement. Le développement de la capacité du site R&DI de Chassieu et le lancement d’un nouveau site de production après obtention des autorisations de mise sur le marché et, de ce fait, de la fabrication à une échelle industrielle de la solution biologique développée par le Groupe pourrait être retardé notamment, par manque de financements.

Pour le développement de sa solution biologique, le Groupe doit produire une quantité significative de l’amibe Willaertia magna C2c Maky. Pour ce faire, une première installation de production a été installée dans les locaux du siège social de la Société situés à Chassieu. 

L’outil industriel du site de Chassieu est en fonctionnement et permet de produire la quantité de substance nécessaire à la poursuite des tests aux champs dans le cadre de l’application biocontrôle et d’assurer la poursuite des tests éventuels sur de nouvelles applications. Cette ligne de production est opérationnelle depuis 2016. Sa destruction, pour quelque raison que ce soit ou son indisponibilité aurait un impact significatif défavorable à très court terme pour le Groupe.

Par ailleurs, afin d’être en mesure de commercialiser son agent de biocontrôle dès obtention des autorisations de mise sur le marché prévues en 2025 pour l’Europe et les Etats Unis, la Société envisage de :

•      développer dans un premier temps les capacités de production du site de R&DI de Chassieu

•      construire à moyen terme un nouveau site de production. 

Le lancement d’un site de production est un processus couteux, long et complexe faisant intervenir de nombreux paramètres. La survenance de certains évènements imprévus pourrait entraîner des coûts supplémentaires, des retards dans le calendrier raisonnablement fixé par le Groupe ou une suspension voire l’abandon du projet envisagé. Le lancement d’un nouveau site de production nécessite d’obtenir au préalable les financements adéquats.

Une fois le site de production opérationnel, le Groupe pourrait également se heurter à des difficultés pour recruter les salariés chargés de gérer l’unité de production pour parvenir à une utilisation optimum de l’unité. 

                             3.5             Risques liés à la propriété intellectuelle

Le Groupe apporte une attention particulière à la gestion des risques juridiques. Ainsi, le Groupe a notamment recours à un conseil en propriété intellectuelle travaillant en étroite collaboration avec son équipe de recherche et développement, à des consultants environnementaux ou autres conseils locaux pour la soumission des dossiers de demande d’autorisation, d’enregistrement ou d’homologation auprès des autorités compétentes, ou encore à des courtiers en assurance. 

A ce jour, le Groupe détient, d’une part, une licence exclusive conférée par l’Université Claude Bernard Lyon I sur une famille de brevets couvrant les deux souches de protozoaires amibiens spécifiques de l’espèce Willaertia magna, et leurs utilisations en tant qu’agent biocide et détient, d’autre part, cinq familles de brevet et demandes de brevets visant plus particulièrement trois applications biocides spécifiques des souches de protozoaires,  une application fongicide spécifiques des souches de protozoaires et une application cosmétique spécifique des souches de protozoaires. Le Groupe ne peut notamment en aucun cas garantir son exclusivité de commercialisation et/ou de production de son (ses) produit(s) sur les zones géographiques non couvertes par sa licence exclusive, par les brevets dont elle bénéficie ou pour ses besoins actuels et futurs.

3.5.1 Le Groupe pourrait ne pas être en mesure de prévenir la divulgation à des tiers d’informations confidentielles susceptibles d’avoir un impact sur ses futurs droits de propriété intellectuelle.

Il est également important pour le Groupe de se prémunir contre l’utilisation et la divulgation non autorisées de ses informations confidentielles, de son savoir-faire et de ses secrets commerciaux. En effet, les technologies, procédés, méthodes, savoir-faire et données propres non brevetés et/ou non brevetables sont considérés comme des secrets commerciaux que le Groupe tente en partie de protéger par des accords de confidentialité. Par ailleurs, les règles de dévolution au profit de la Société des inventions que ses salariés ont pu ou pourraient réaliser, ainsi que les modalités de rémunération, sont régies par l’article L. 611-7 du Code de la propriété intellectuelle qui est d’ordre public.

Dans le cadre de contrats de collaboration, de partenariat, de recherche ou autre type de coopération conclus entre le Groupe avec des instituts de recherche ainsi qu’avec d’autres entités publiques ou privées, des sous-traitants, ou tout tiers cocontractant, diverses informations et/ou des produits peuvent leur être confiés notamment afin de conduire certains tests et essais. Dans ces cas, le Groupe s’efforce d’obtenir la signature d’accords de confidentialité. Par ailleurs, en règle générale, le Groupe veille à ce que les contrats de collaboration ou de recherche qu’il signe lui donnent accès à la pleine propriété, à la copropriété des résultats et/ou des inventions résultant de cette collaboration ou à une licence exclusive sur ces résultats et/ ou inventions résultant de cette collaboration. Toutefois, par exception, le Groupe a pu ou pourrait conclure certains accords aux termes desquels les brevets et savoir-faire développés seront, dans un champ spécifique, exclusivement détenus par le cocontractant ou pour ses seuls besoins de recherche.

Il ne peut être exclu que les accords mis en place pour protéger la technologie et les secrets commerciaux du Groupe et/ou les savoir-faire mis en place n’assurent pas la protection recherchée ou soient violés, que le Groupe n’ait pas de solutions appropriées contre de telles violations, que ses secrets commerciaux soient divulgués à ses concurrents ou développés indépendamment par eux. Dans le cadre des contrats qu’il conclut avec des tiers, le Groupe prend parfois la précaution de prévoir que ces derniers ne sont pas autorisés à recourir aux services de tiers ou qu’ils ne peuvent le faire qu’avec l’accord préalable du Groupe. Toutefois, il ne peut être exclu que certains de ses cocontractants aient néanmoins recours à des tiers. Dans cette hypothèse, le Groupe n’a aucun contrôle sur les conditions dans lesquelles les tiers avec lesquels il contracte protègent ses informations confidentielles et ce indépendamment du fait que le Groupe prévoie dans ses accords avec ses cocontractants qu’ils s’engagent à répercuter sur leurs propres cocontractants ces obligations de confidentialité.

De tels contrats exposent donc le Groupe au risque de voir les tiers concernés (i) revendiquer le bénéfice de droits de propriété intellectuelle sur les inventions ou autres droits de propriété intellectuelle du Groupe, (ii) ne pas assurer la confidentialité des innovations ou perfectionnements non brevetés des informations confidentielles et du savoir-faire du Groupe, (iii) divulguer les secrets commerciaux du Groupe à ses concurrents ou développer indépendamment ces secrets commerciaux et/ou (iv) violer de tels accords, sans que le Groupe n’ait de solution appropriée contre de telles violations.

En conséquence, les droits du Groupe sur ses informations confidentielles, ses secrets commerciaux et son savoir-faire pourraient ne pas conférer la protection attendue contre la concurrence et le Groupe ne peut pas garantir de manière certaine :

•       que son savoir-faire et ses secrets commerciaux ne pourront être obtenus, usurpés, contournés, transmis ou utilisés sans son autorisation ;

•       que les concurrents du Groupe n’ont pas déjà développé une technologie, des produits ou dispositifs semblables ou similaires dans leur nature ou leur destination à ceux du Groupe ;

•       qu’aucun cocontractant ne revendiquera le bénéfice de tout ou partie de droits de propriété intellectuelle sur des inventions, connaissances ou résultats que le Groupe détient en propre ou en copropriété, ou sur lesquels il serait amené à bénéficier d’une licence ; ou

•       que des salariés du Groupe ne revendiqueront pas des droits ou le paiement d’un complément de rémunération ou d’un juste prix en contrepartie des inventions à la création desquelles ils ont participé.

3.5.2 La protection conférée au Groupe par ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle n’est pas absolue. La Société pourrait perdre la protection de ses droits de propriété intellectuelle. A ce jour, le Groupe ne peut garantir l’absence de violation de droits de propriété intellectuelle tant par lui que contre lui.

Le projet économique du Groupe dépend notamment de sa capacité à obtenir via la Société, maintenir et assurer l’obtention de ses demandes de brevets et à terme la protection de ses brevets s’ils sont délivrés par les offices de propriété industrielle (notamment ceux relatifs à l’amibe Willaertia magna C2c Maky), marques et demandes y afférents ainsi que de ses autres droits de propriété intellectuelle ou assimilés (tels que notamment ses secrets commerciaux, secrets d’affaires et son savoir-faire) ou de ceux qu’elle est autorisée à exploiter dans le cadre de ses activités, en Europe, aux Etats-Unis, et dans les autres marchés principaux sur lesquels la Société pourrait vendre, directement ou indirectement, ses produits. La Société, qui y consacre d’importants efforts financiers et humains, accompagnée pour cela d’un conseil en propriété industrielle, entend poursuivre sa politique de protection par de nouveaux dépôts de brevets dès lors qu’elle le jugera opportun. 

A ce jour, la Société détient cinq familles de brevet et demandes de brevets visant plus particulièrement trois applications biocides spécifiques des souches de protozoaires, une application fongicide spécifiques des souches de protozoaires et une application cosmétique spécifiques des souches de protozoaires. 

Ainsi, l’ensemble de ces familles de brevets a pour objet notamment de permettre à la Société de conserver l’exclusivité d’utilisation des souches de protozoaire de l’espèce Willaertia magna, constituant essentiel de la technologie développée par la Société, et de prolonger la durée de vie de cette technologie au travers des nouvelles utilisations spécifiques.

La couverture géographique des brevets, dont la Société est licenciée ou propriétaire, telle que précisée ci-dessous, est en adéquation avec ses marchés ciblés.

Lorsque la Société initie ses dépôts de brevets, les dépôts prioritaires sont effectués en France sous la forme d’une demande de brevet français déposée auprès de l’Institut National de la Propriété Industrielle (l’« INPI »). Ces dépôts français donnent ensuite lieu dans un délai de 12 mois à une demande PCT^[1] (i.e. demande internationale, via le Patent Cooperation Treaty ou Traité de coopération en matière de brevets) afin d’étendre la couverture géographique, mais également de potentiellement bénéficier d’une protection supplémentaire d’une durée de 12 mois s’ajoutant aux 20 années de protection généralement conférées par les brevets.

Les demandes de brevets déposés par la Société sont la propriété de la Société dans la mesure où leurs inventeurs sont ou ont été salariés au moment de la conception des inventions, à l’exception de M. Fabrice Plasson dont l’intégralité des droits sur ses inventions a été cédée à la Société conformément à un protocole d’accord transactionnel conclu entre M. Plasson et la Société le 23 avril 2014. En effet, conformément à l’article L. 611-7 du Code de la propriété intellectuelle, appartiennent à l’employeur (i) les inventions réalisées par des salariés disposant d’une mission inventive ou (ii) les inventions dites « hors mission attribuables », soit les inventions réalisées dans le cours de l'exécution des fonctions des salariés, ou dans le domaine des activités de la Société, ou par la connaissance ou l'utilisation des techniques ou de moyens spécifiques à la Société, ou de données procurées par elle.

A ce jour, 4 inventions ont été protégées directement par la Société par des dépôts de demandes de brevets, constituant 4 familles distinctes. Le portefeuille des brevets de la Société est détaillé en Section 5.5 du présent Document d’Enregistrement Universel.

                           •     Procédé de lutte biologique contre les Listeria (Application biocide)

Cette famille de brevets vise à protéger un procédé de lutte contre la prolifération de Listeria monocytogenes, utilisant les protozoaires de l’espèce Willaertia magna, ou plus généralement les utilisations d’un agent désinfectant contenant des protozoaires de l’espèce Willaertia magna comme biocide sur les Listeria.

                           •     Procédé de lutte biologique contre les Pseudomonas (Application biocide)

Cette famille de brevets vise à protéger un procédé de lutte contre la prolifération de Pseudomonas, utilisant les protozoaires de l’espèce Willaertia magna, ou plus généralement les utilisations d’un agent désinfectant contenant des protozoaires de l’espèce Willaertia magna comme biocide sur les Pseudomonas.

                           •    Procédé de lutte biologique contre Naegleria fowleri (Application biocide)

Cette famille de brevets vise à protéger un procédé de lutte contre la prolifération de l’amibe pathogène Naegleria fowleri, utilisant les protozoaires de l’espèce Willaertia magna.

• Utilisation thérapeutique ou non-thérapeutique de protozoaires du genre Willaertia comme fongistatique et/ou fongicide (Application biocontrôle)

Cette famille de brevets vise à protéger l’utilisation de Willaertia magna C2c Maky comme agent de biocontrôle sur des levures et moisissures pathogènes, notamment celles présentant des résistances aux fongicides.

                           •     Composition cosmétique comprenant des protozoaires (Application cosmétique)

La Société a déposé le 16 octobre 2023 un brevet auprès de l’office français des brevets (Institut national de la propriété industrielle) intitulé « Composition cosmétique comprenant des protozoaires » pour protéger l’invention d’une composition cosmétique pour le soin de la peau comprenant des protozoaires du genre amibien Willaertia. 

À la connaissance de la Société, sa technologie est à ce jour efficacement protégée par les brevets et les demandes de brevets qu’elle a déposés ou sur lesquels elle dispose d’une licence exclusive. Cependant, la Société pourrait ne pas être en mesure de maintenir la protection de ses droits de propriété intellectuelle et, par là-même, perdre son avantage technologique et concurrentiel.

En premier lieu, la Société pourrait rencontrer des difficultés dans le cadre du dépôt et de l’examen de certaines de ses demandes de brevets, de marques ou d’autres droits de propriété intellectuelle. En effet, au moment du dépôt d’une demande de brevet, d’autres brevets peuvent constituer une antériorité opposable même s’ils ne sont pas encore divulgués. Par ailleurs, l’état de l’art antérieur peut également constituer une antériorité opposable à un brevet. Malgré les recherches d’antériorités et la veille qu’elle effectue, la Société ne peut donc avoir la certitude d’avoir été la première à avoir conçu une invention et à déposer une demande de brevet y afférent. Il convient notamment de rappeler que, dans la plupart des pays, la publication des demandes de brevets a lieu 18 mois après le dépôt des demandes elles-mêmes et que les découvertes ne font parfois l’objet d’une publication ou d’une demande de brevet que des mois, voire souvent des années plus tard. De même, à l’occasion du dépôt de l’une de ses marques dans un pays où il n’est pas couvert, le Groupe pourrait constater que la marque en question n’est pas disponible dans ce pays et fait d’ores et déjà l’objet d’une exploitation par un tiers. Une nouvelle marque devrait alors être recherchée pour le pays donné ou un accord négocié avec le titulaire du signe antérieur. Il n’existe donc aucune certitude que les demandes actuelles et futures de brevets, marques et autres droits de propriété intellectuelle du Groupe et/ou de la Société donneront lieu à des enregistrements. 

En deuxième lieu, les droits de propriété intellectuelle de la Société offrent une protection d’une durée qui peut varier d’un territoire à un autre (cette durée est par exemple, en matière de brevet, de 20 ans à compter de la date de dépôt des demandes de brevet en France et en Europe). 

En troisième lieu, la seule délivrance d’un brevet, d’une marque ou d’autres droits de propriété intellectuelle n’en garantit pas la validité, ni l’opposabilité. En effet, les concurrents du Groupe pourraient à tout moment contester la validité ou l’opposabilité des brevets, marques ou demandes y afférents de la Société devant un tribunal ou dans le cadre d’autres procédures spécifiques, ce qui, selon l’issue desdites contestations, pourrait réduire leur portée, aboutir à leur invalidité ou permettre leur contournement par des concurrents. De plus, des évolutions, changements ou des divergences d’interprétation du cadre légal régissant la propriété intellectuelle en Europe, aux Etats-Unis ou dans d’autres pays pourraient permettre à des concurrents d’utiliser les inventions ou les droits de propriété intellectuelle de la Société, de développer ou de commercialiser les produits du Groupe ou ses technologies sans compensation financière. En outre, il existe encore certains pays qui ne protègent pas les droits de propriété intellectuelle de la même manière qu’en Europe ou aux Etats-Unis, et les procédures et règles efficaces nécessaires pour assurer la défense des droits du Groupe peuvent ne pas exister dans ces pays. Il n’y a donc aucune certitude que les brevets, marques et autres droits de propriété intellectuelle du Groupe, existants et futurs, ne seront pas contestés, invalidés ou contournés ou qu’ils procureront une protection efficace face à la concurrence et aux brevets de tiers couvrant des inventions similaires.

Par ailleurs, la Société ne peut bénéficier d’un monopole légal dans les pays où elle n’a pas déposé de droit de propriété industrielle, notamment une demande de brevet, où le contrat de licence n’est pas en vigueur ou encore si elle était déchue de ses droits. Dans ce cas, la Société ne disposerait que des moyens, généralement moins efficaces, de se défendre en fonction du droit de ces pays et devrait davantage compter sur son savoir-faire ou ses éventuels avantages comparatifs pour se protéger au niveau économique.

En conséquence, les droits de la Société sur ses brevets et demandes de brevets, ses marques, les demandes y afférents et ses autres droits de propriété intellectuelle pourraient ne pas conférer la protection attendue contre la concurrence. 

Ainsi, le Groupe ne peut donc garantir de manière certaine :

•       qu’il parviendra à développer de nouvelles inventions qui pourraient faire l’objet d’un dépôt ou d’une délivrance d’un brevet ;

•       que les demandes de brevets et autres droits en cours d’examen donneront effectivement lieu à la délivrance de brevets, marques ou autres droits de propriété intellectuelle enregistrés ;

•       que les brevets ou autres droits de propriété intellectuelle délivrés à la Société ne seront pas contestés, invalidés ou contournés ; et

•       que le champ de protection conféré par les brevets, les marques et les titres de propriété intellectuelle de la Société est et restera suffisant pour la protéger face à la concurrence et aux brevets, marques et titres de propriété intellectuelle des tiers couvrant des dispositifs, produits, technologies ou développements similaires.

Le succès commercial du Groupe dépendra également de sa capacité à développer des produits et technologies qui ne contrefont pas des brevets ou autres droits de tiers. Il est en effet important, pour la réussite de son activité que le Groupe soit en mesure d’exploiter librement ses produits sans que ceux-ci ne portent atteinte à des brevets ou autres droits, notamment, les efforts de recherche et de développement dans ce domaine et de propriété intellectuelle de tiers, et sans que des tiers ne portent atteinte aux droits notamment de propriété intellectuelle de la Société. 

Le Groupe et particulièrement la Société continuent de diligenter, comme ils l’ont fait jusqu’à ce jour, les études préalables qui lui semblent nécessaires au regard des risques précités avant d’engager des investissements en vue de développer ses différents produits/technologies. La Société maintient notamment une veille sur l’activité (notamment en termes de dépôts de brevets) de ses concurrents. 

Pour autant, le Groupe ne peut garantir de manière certaine :

•       qu’il n’existe pas des brevets ou autres droits antérieurs, notamment de propriété intellectuelle, de tiers susceptibles de couvrir certains produits, procédés, technologies, résultats ou activités du Groupe et qu’en conséquence des tiers agissent en contrefaçon ou en violation de leurs droits à l’encontre du Groupe en vue d’obtenir notamment des dommagesintérêts et/ou la cessation de ses activités de fabrication et/ou de commercialisation de produits, procédés et autres ainsi incriminés ;

•       qu’il n’existe pas de droits de marques ou d’autres droits antérieurs de tiers susceptibles de fonder une action en contrefaçon ou en responsabilité à l’encontre du Groupe ; et/ou

•       que les noms de domaine de la Société ne feront pas l’objet, de la part d’un tiers qui disposerait de droits antérieurs (par exemple des droits de marques), d’une procédure UDRP (Uniform Dispute Resolution Policy) ou assimilée ou d’une action en contrefaçon.

Par ailleurs, surveiller l’utilisation non autorisée des produits et de la technologie du Groupe et donc l’atteinte à ses propres droits, notamment de propriété intellectuelle, est délicat. Le Groupe ne peut donc pas non plus garantir de manière certaine qu’il pourra éviter, sanctionner et obtenir réparation d’éventuels détournements ou utilisations non autorisées de ses produits et de sa technologie, notamment dans des pays étrangers où ses droits seraient moins bien protégés en raison de la portée territoriale des droits de propriété industrielle.

En cas de survenance de litiges sur la propriété intellectuelle, le Groupe pourrait être amené à devoir :

•       cesser de développer, vendre ou utiliser le ou les produits qui dépendraient de la propriété intellectuelle contestée ;

•       obtenir une licence de la part du détenteur légitime des droits de propriété intellectuelle, licence qui pourrait ne pas être obtenue ou seulement à des conditions économiquement défavorables pour le Groupe ; et/ou

•       revoir la conception de certains de ses produits/technologies ou, dans le cas de demandes concernant des marques, renommer ses produits, afin d’éviter de porter atteinte aux droits de propriété intellectuelle de tiers, ce qui pourrait s’avérer impossible ou être long et coûteux, et pourrait, de fait, impacter ses efforts de commercialisation.

En outre, des tiers (voire des employés du Groupe) pourraient utiliser ou tenter d’utiliser les éléments de la technologie de la Société protégés ou en voie de protection par un droit de propriété intellectuelle, ce qui créerait une situation dommageable pour le Groupe. Ce dernier pourrait donc être contraint d’intenter à l’encontre de ces tiers des contentieux judiciaire ou administratif afin de faire valoir ses droits notamment de propriété intellectuelle (ses brevets, marques, dessins et modèles ou noms de domaine) en justice.

Tout litige ou contentieux, quelle qu’en soit l’issue, pourrait entraîner des coûts substantiels, affecter la réputation du Groupe, influer négativement sur le résultat et la situation financière du Groupe et éventuellement ne pas apporter la protection ou la sanction recherchée. Certains des concurrents disposant de ressources plus importantes que celles du Groupe pourraient être capables de mieux supporter les coûts et la durée d’une procédure contentieuse. 

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, le Groupe n’a été confronté à aucune de ces situations, ni n’a été impliqué dans un quelconque litige, en demande ou en défense, relatif à ses droits notamment de propriété intellectuelle ou ceux d’un tiers.

                             3.6             Risques liés à la dilution et la volatilité

3.6.1 Les actionnaires ont été dilués par les programmes d’OCAPI autorisés par les Assemblées Générales des 14 janvier 2019, 13 mars 2020 et 24 mai 2022. Les actionnaires existants pourraient être dilués par de nouvelles augmentations du capital social de la Société.

Depuis sa création, le Groupe a émis ou attribué des bons de souscription d’actions (les « BSA »), des bons de souscription de parts de créateur d’entreprise (les « BSPCE ») et des actions gratuites (les « AGA »). 

Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants et salariés et afin d’attirer des compétences complémentaires, le Groupe pourrait procéder à l’avenir à l’émission ou l’attribution d’actions ou de nouveaux instruments financiers donnant accès au capital du Groupe pouvant entraîner une dilution supplémentaire, potentiellement significative, pour les actionnaires actuels et futurs du Groupe.

Au titre du programme d’OCA autorisé par l’assemblée générale du 13 mars 2020, renouvelé par l’assemblée générale du 24 mai 2022, et mis en place le 16 décembre 2020, toutes les obligations ont été converties au 6 février 2023 et ont conduit à la création de 32 062 493 actions nouvelles. Ces opérations de conversion d’OCA ont entrainé une dilution du capital de la Société de 65% entre le 29 avril 2021 et le 6 février 2023.

Dans la même logique, une nouvelle opération pourrait avoir un effet significatif défavorable sur le maintien du niveau de participation des actionnaires existants.

3.6.2         Le cours de cotation des actions de la Société est soumis à une volatilité importante.

Les marchés boursiers ont connu ces dernières années d’importantes fluctuations qui ont souvent été sans rapport avec les résultats des sociétés dont les actions sont négociées. Les fluctuations de marché et la conjoncture économique pourraient accroître la volatilité des actions de la Société. Le prix de marché et la liquidité des actions de la Société pourraient fluctuer significativement, en réaction à différents facteurs et évènements. Parmi ces facteurs et évènements peuvent figurer la survenance des facteurs de risque décrits dans cette section, et en particulier les annonces faites par la Société relatives au processus d’autorisation de la substance active comme cela a été le cas le 26 avril 2018 suite à l’annonce de la décision de refus d’autorisation du biocide par l’ECHA ou le 19 août 2019 suite à l’annonce du retrait du dossier auprès de l’EPA. Suite à ces annonces, le cours de la Société a connu une orientation à la baisse très significative.

                           4.            Informations concernant Amoéba

                             4.1                Raison sociale et nom commercial de l’émetteur

La Société a pour dénomination sociale : Amoéba.

La société commercialise ou souhaite commercialiser des produits sous d’autres marques comme « BIOMEBA » pour son produit biocide et « AXPERA » pour son agent de biocontrôle.

4.2        Lieu, numéro d’enregistrement et d’identifiant d’entité juridique de l’émetteur

La Société est immatriculée au Registre du Commerce et des Sociétés de Lyon sous le numéro d’identification unique 523 877 215. 

Le code activité de la Société est 7219 Z. Il correspond à l’activité de recherche-développement en autres sciences physiques et naturelles. 

Le code LEI d’Amoéba est : 9695005QNE7C8Z0LXU64

                             4.3                Date de constitution et durée de vie de l’émetteur

La Société a été constituée le 21 juillet 2010 pour une durée de 99 ans arrivant à expiration le 31 décembre 2108, sauf dissolution anticipée ou prorogation.

4.4        Siège social, forme juridique de l’émetteur et législation régissant les activités

Le siège social de la Société est situé à : 

38, avenue des frères Montgolfier, 69680 Chassieu, France

Téléphone : 04 26 69 16 00 

Adresse électronique : contact@amoeba-nature.com 

Site internet : www.amoeba-nature.com 

La Société est une société anonyme à conseil d’administration. 

La Société, régie par le droit français, est principalement soumise pour son fonctionnement aux articles L.225-1 et suivants du Code de commerce, ainsi que par ses statuts.

Nous attirons l’attention du lecteur sur le fait que, sauf s’il en est disposé autrement au sein du présent Document d’Enregistrement Universel, les informations figurant sur le site internet de la Société ne font pas partie du présent Document d’Enregistrement Universel. 

                           5.          Aperçu des Activités

                            5.1          Principales activités

                         5.1.1           Préambule

Plus personne ne doute aujourd’hui de l’évidence du destin partagé de la santé des hommes, des animaux et des écosystèmes dans lesquels nous vivons. Les crises sanitaires récentes témoignent de toute l’importance de l‘interface de ces trois domaines dans l’émergence et l’évolution des pathogènes et la propagation des maladies infectieuses. Cette prise de conscience a conduit aux débuts des années 2000 à l’initiative One Health, sous l’impulsion de l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé), de la FAO (Organisation des Nations Unies pour l’alimentation et l’agriculture) et de l’OIE (Organisation mondiale de la santé animale) et de grandes institutions internationales, pour promouvoir une approche globale et intégrée de ces questions de santé et d’environnement.

Dans ce contexte, tout ce qui peut contribuer à préserver la disponibilité et la qualité de nos ressources clés - l’eau, l’air, la nourriture - devient tout simplement déterminant. Réduire progressivement l’impact des traitements chimiques dans ces activités, notamment via des innovations alternatives rendues possibles par les biotechnologies, constitue un défi d’envergure. Ce vent de changement sur le traitement et la protection de nos ressources clés place les acteurs de la recherche et de l’innovation face à des enjeux écologiques, de santé publique, d’opinion, de marketing, de gestion du temps et de développement durable. Autant d’opportunités pour des cleantechs qui parviendront à faire émerger des innovations scientifiques et technologiques, des capacités industrielles et des modèles économiques viables permettant de diffuser ces solutions alternatives au plan mondial et d’en faire de nouvelles références.

                         5.1.2            Résumé de l’activité

Amoéba est une plateforme de valorisation biotechnologique et industrielle.

Au carrefour des enjeux de protection de l’environnement et de santé publique, nous développons une triple expertise scientifique, industrielle et commerciale autour des multiples applications possibles de l’amibe Willaertia magna C2c Maky dans la prévention du risque microbiologique, aujourd’hui pour le traitement de l’eau, la protection des plantes et dans le domaine de la cosmétique.

Afin de mieux répondre aux attentes des marchés visés, la société a développé ses produits sous différentes formes :

•       Forme vivante 

•       Forme lysée.

                         5.1.3             Les atouts d’Amoéba

Un constat s’impose pour les prochaines décennies, qui consistera à gérer nos ressources essentielles (l’eau, la nourriture et l’air) de manière différente, devenant plus respectueuse de notre environnement et de notre bien-être en incluant la protection de notre santé. Une lame de fond submerge nos anciennes pratiques basées sur un modèle « tout chimique », aspirant à un modèle plus durable dans le temps auquel la biologie est capable de répondre.

                         5.1.3.1                Une technologie brevetée et un savoir-faire unique

Amoéba peut compter sur sa technologie brevetée et sur la construction, au cours de ces 12 dernières années, d’un savoir-faire scientifique, règlementaire et industriel, faisant de notre groupe un acteur international capable de valoriser la biologie afin de proposer des solutions alternatives « au tout chimique ».

                         5.1.3.2                 Un organisme validé issu d’une technologie de rupture

La Société exploite un organisme microscopique unicellulaire isolé d’un environnement naturel. C’est une amibe non pathogène, commensale c’est-à-dire faisant partie de notre environnement quotidien, dont le nom scientifique est Willaertia magna C2c Maky. 

Cette amibe commensale a préalablement démontré son efficacité dans une première application sur les TAR (Tours AéroRéfrigérantes) mais s’est surtout avérée également efficace dans d’autres domaines d’applications, par exemple comme biofongicide sur le marché de la protection des plantes en agriculture et comme ingrédient cosmétique.

                         5.1.3.3              Un outil de production industriel opérationnel

L’outil industriel unique de production développé et exploité par la Société est au cœur de la stratégie de cette plateforme. La robustesse, l’automatisation et la maitrise du procédé sont des atouts majeurs pour convaincre des acteurs mondiaux de co-développer de nouvelles applications basées sur notre haut degré de connaissance scientifique de l’amibe et de ses interactions avec son environnement.

Le cœur du modèle économique de l’entreprise réside dans la production de l’amibe et sa formulation en accord avec les besoins des segments de marché visés. 

                          5.1.3.4                  Une capacité de répondre aux exigences de différents marchés

L’application biocontrôle sur le traitement des plantes vise un marché mondial de 8 milliards d’euros.

L‘ application sur le traitement de l’eau des TAR en circuit fermé aux Etats Unis vise un marché de 220 millions d’euros.

Dans le cadre de l’application cosmétique potentielle, le Groupe souhaiterait se positionner en tant que fournisseur d’ingrédient pour l’industrie cosmétique et ne pas devenir fabricant de produit fini cosmétique, activité qui nécessiterait des investissements (formulation, conditionnement, logistique).  D’autres applications sont également explorées par le groupe.

Les applications en cours ont une maturité de développement différente et ne couvrent pas nécessairement le même secteur géographique. Pour une bonne compréhension de son cheminement vers une application commerciale, la Société a distingué plusieurs étapes techniques et règlementaires importantes. 

L’état actuel des avancées règlementaires est synthétisé ci-dessous : 

•       Application BIOCIDE : Traitement de l’eau de systèmes de refroidissement :

Etats-Unis : l'Agence américaine pour la protection de l'environnement (US EPA) a approuvé en décembre 2022 l’utilisation de l’amibe Willaertia magna C2c Maky comme substance active biocide dans les systèmes de refroidissement fermés. L’amibe Willaertia magna C2c Maky et les produits BIOMEBA la contenant sont désormais autorisés sur le territoire des Etats-Unis pour une utilisation biocide dans les systèmes de refroidissement fermés, pour le contrôle de la boue microbienne (bioslime), le contrôle de la corrosion induite par les micro-organismes et le contrôle de la flore microbienne générale.

Europe et Canada : pour concentrer ses ressources sur les priorités stratégiques, compte tenu du risque réglementaire élevé de cette application, qui mobilise des ressources humaines et financières, Amoéba a décidé en 2022 de retirer définitivement les dossiers de demande d’homologation au Canada et en Europe et de concentrer ses ressources sur les applications à faible risque réglementaire.

•       Application Protection des Plantes – AGENT DE BIOCONTROLE : 

Les avancées réglementaires dans l’application biocontrôle, ainsi que le calendrier prévisionnel envisagé, sont résumés dans le schéma suivant :

•       Application Cosmétique :  

La substance active cosmétique de la Société est un ingrédient cosmétique destiné à être intégré par un tiers dans une formulation appelée produit cosmétique. Les réglementations en Europe (Règlement CE n° 1223/2009 relatif aux produits cosmétiques) et aux États-Unis (Federal Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C Act) ne requièrent pas d’autorisation de mise sur le marché, ni pour les ingrédients cosmétiques ni pour les produits cosmétiques. Le fabricant du produit cosmétique doit s’assurer par auto-évaluation que le produit mis sur le marché est sûr pour la santé humaine.  

5.1.3.5      Une amibe « sans classe de danger pour l’homme et l’environnement »

Dans une utilisation en champs comme produit d’agent de biocontrôle, la formulation de notre produit assure à l’agriculteur/viticulteur une sécurité pour lui et son environnement. L’absence de résidus sur le fruit et dans le sol garantit une conduite responsable sur le long terme de son activité.

L’autorité autrichienne, dans sa recommandation d’approbation de la substance active de biocontrôle en 2022 (cf. communiqué de presse du 25 avril 2022) et l’autorité américaine, dans sa décision d’approbation de la substance active de biocontrôle en 2022 (cf. communiqué de presse du 3 novembre 2022), ont en effet toutes deux confirmé l’absence de danger de la substance pour la santé humaine, pour la santé animale et pour l’environnement et ont jugé  par conséquent que la fixation d’une limite maximale de résidus de la substance n’est pas requise. 

Dans son utilisation en cosmétique, l’absence de toxicité pour la santé humaine a été démontrée pour l’ingrédient cosmétique développé par la Société : une fois intégré dans un produit cosmétique, cet ingrédient n’engendrera donc pas de toxicité du produit cosmétique formulé.

                          5.1.4                  Une recherche scientifique d’envergure mondiale

                         5.1.4.1            Une technologie unique brevetée

L’amibe Willaertia magna C2c Maky est un microorganisme non pathogène découvert dans les eaux thermales d’Aix-les-Bains en 1998. Elle appartient au règne des protozoaires, c’est-à-dire qu’elle est constituée d’une seule cellule au sein de laquelle l’ADN est inclus dans un noyau (c’est le domaine des eucaryotes) et qu’elle se nourrit par phagocytose (elle entoure la particule nutritive et la fait entrer à l’intérieur de la cellule). Les amibes sont plus grosses que les bactéries (environ 50 fois plus pour cette amibe) dont elles se nourrissent. Elles jouent un rôle prépondérant dans l’environnement en régulant les populations de bactéries. Leur propre développement est régulé par des organismes plus complexes appelés des nématodes (de petits vers), eux-mêmes régulés par les vers de terre. Ainsi l’amibe est un régulateur incontournable de la chaine trophique et contribue à la bonne santé des sols et des eaux. L’amibe Willaertia magna C2c Maky possède une forte capacité à réduire les populations microbiennes, ce qui a conduit l’université de Lyon à déposer un brevet sur la capacité de Willaertia magna C2c Maky à lutter de façon biologique contre la prolifération des légionnelles, pour lequel l’université a concédé une licence exclusive d’exploitation à Amoéba. Cinq autres familles de brevets sur l’utilisation de Willaertia magna C2c Maky sont également détenus par la Société (voir section 5.4.1), notamment l’utilisation de l’amibe contre des pathogènes humains, l’utilisation de l’amibe contre des champignons pathogènes des plantes et l’utilisation comme ingrédient cosmétique. 

                          5.1.4.2             Une efficacité en laboratoire démontrée

Amoéba utilise deux formes de technologies selon les applications. La première est utilisée pour le traitement de l’eau et des surfaces et utilise pour cela la capacité biocide naturelle de l’amibe vivante Willaertia magna C2c Maky. La seconde technologie est consacrée à l’heure actuelle à l’agriculture, plus précisément au biocontrôle pour la lutte contre les microorganismes phytopathogènes à partir de la forme lysée (non vivante) de l’amibe Willaertia magna C2c Maky et à la cosmétique pour lutter contre les effets de l’âge et de l’exposition aux UV. Cette forme lysée pourrait être appliquée à d’autres domaines en cours d’exploration.

                          5.1.4.2.1                Activité biocide :

Dans le cadre du traitement de l’eau, la prolifération bactérienne dans les tours aéroréfrigérantes pose un grave problème de santé publique. En effet, la présence de bactéries telles que les légionelles, responsables de graves atteintes pulmonaires, doit être maîtrisée. Les biocides chimiques actuellement utilisés pour contrôler le niveau de ces bactéries dans l’eau sont toxiques pour l’homme et l’environnement et nécessitent la mise en place de mesures de protection de plus en plus drastiques. Le produit BIOMEBA développé par la Société est classé sans danger (règlement CLP n°1272/2008).  

Certaines amibes sont connues pour permettre la survie et la multiplication de bactéries résistantes à la phagocytose^{[2] [3]}. En effet, ces bactéries dites ARB (Amoeba Resistant Bacteria), comme la légionnelle, non seulement prolifèrent chez certaines amibes, mais se protègent contre toute agression pouvant venir de l’extérieur comme les biocides chimiques. Ces amibes, à l’image de Acanthamoeba castellanii et, de façon moindre, Willaertia magna Z503 et Willaertia magna TS(S)44, sont considérées comme de véritables réservoirs de ces bactéries pathogènes. 

Nous avons donc réalisé des tests en laboratoire pour étudier ce phénomène chez Willaertia magna C2c Maky dans des conditions mimant l’environnement des tours aéroréfrigérantes. Nous avons également comparé la capacité de prédation des amibes précédemment citées vis-à-vis de Legionella pneumophila Philadelphia, Lens et Paris^[4]  et de Legionella Non-pneumophila^[5] en milieu liquide mimant les conditions des TAR et également le biofilm.

Dans cette étude, nous avons déterminé le comportement de 3 amibes sur support solide à quantité égale de bactéries et d’amibes. Après deux heures de contact entre les amibes et les bactéries, un rinçage éliminant les bactéries libres restantes a été réalisé afin d’étudier exclusivement le devenir des bactéries internalisées.

Comme le prouvent les articles publiés, Willaertia magna C2c Maky se différencie des deux autres amibes. Nous n’avons observé aucune multiplication de Legionella pneumophila et Non-pneumophila internalisées dans Willaertia magna C2c Maky. Par contre, une multiplication a pu être observée en fonction des conditions ou des souches bactériennes chez les trois autres amibes. 

En conclusion, nous avons démontré qu’il n’y a pas de multiplication, ni de survie de trois souches de Legionella pneumophila et de sept souches de Legionella Non-pneumophila dans Willaertia magna C2c Maky. 

Nous avons complété cette étude par la vérification de l’évolution de la pathogénie des légionnelles internalisées. Pour cela, un index de virulence a été mis au point pour évaluer d’une manière globale l’évolution de l’expression de 7 gènes bactériens de virulence.

Cet index a permis de montrer que lorsque les légionelles sont internalisées dans l’amibe Acanthamoeba castellanii, après 3 jours de coculture, l’index de virulence est multiplié par quatre alors que lorsque les légionnelles sont internalisées dans Willaertia magna C2c Maky, l’index diminue après 3 jours de coculture.

La conclusion est que Willaertia magna C2c Maky, contrairement à d’autres amibes, n’augmente pas la virulence de L. pneumophila après internalisation.

L’ensemble de ces résultats montre bien l’utilité de Willaertia magna C2c Maky pour lutter contre la prolifération des légionnelles dans des tours aéroréfrigérantes. 

                          5.1.4.2.2               Activité biocontrôle :

Dans le cadre de la lutte contre les microorganismes phytopathogènes à l’origine de pertes économiques dans le secteur agricole, nous avons mis au point un traitement préventif efficace contre plusieurs maladies des plantes.

La première maladie visée est le mildiou de la vigne. L’agent infectieux, Plasmopara viticola, peut entrainer la destruction complète de la récolte en l’absence de protection. L’un des traitements les plus classiques est le cuivre, par exemple sous sa forme sulfate (la bouillie bordelaise) utilisable aussi dans la filière bio. Cependant, le cuivre a un impact négatif reconnu sur la santé des sols. La Commission Européenne a renouvelé en 2019 son autorisation pour 7 ans en l’absence de solution alternative satisfaisante, mais à une dose plus réduite (4 kg/ha/an au lieu de 6 précédemment).  Il n’y a pas eu d’innovation majeure dans ce marché ces dernières années. L’arrivée de notre produit de biocontrôle à base d’amibe intéresse fortement les divers acteurs de la viticulture : du viticulteur jusqu’aux grandes firmes de l’agro-chimie. 

Il est important de comprendre le mode d’action du lysat de Willaertia magna C2c Maky contre le mildiou. Des études réalisées par des laboratoires indépendants ont révélé que le lysat d’amibe possède une double action, avec un effet éliciteur sur la vigne^[6], la pomme de terre^[7] et la tomate^[8], c’està-dire qu’il stimule les défenses naturelles de la plante, et une action directe par inhibition de la germination des spores de l’agent du mildiou de la vigne dès 0,3 g/L de substance active (SA). 

Nous avons également exploré d’autres cibles pour le lysat d’amibe. Les rouilles sont des maladies très répandues touchant notamment les grandes cultures céréalières et sont à l’origine d’importantes pertes économiques. Aucune alternative aux produits chimiques n’existe à ce jour. En 2019, nous avons réalisé deux tests sur un modèle de rouille, celui de la féverole, véhiculé par le champignon parasite Uromyces fabae. L’efficacité du lysat de Willaertia magna C2c Maky contre la rouille de la féverole a été démontrée par un laboratoire indépendant à deux reprises (cf. communiqué de presse du 1^er juillet 2019). La Figure 1 montre que le lysat seul est efficace, qu’il y a une augmentation de l’efficacité avec une concentration plus forte et que les formulations permettent d’augmenter l’efficacité en réduisant la dose.

Figure 1 : Test d’efficacité du lysat de Willaertia magna C2c Maky contre la rouille de la féverole. En rouge : référence chimique ; en vert : lysat pur à 3 concentrations ; en orange : autre lot de lysat pur ; en violet : lysat formulé en voie sèche ; en jaune : lysat formulé en voie humide.

Ces résultats ont été confirmés en 2020 par des tests en chambre climatique sur les rouilles (jaune et brune) du blé. On voit sur les photos ci-dessous l’efficacité de notre produit formulé (à droite), ou il n’y a aucune spore de champignon (tâches jaunes visibles uniquement à gauche dans le témoin non traité).

Photos des tests en chambre climatique sur la rouille jaune du blé. A gauche : le témoin non traité ; A droite le blé traité avec notre produit formulé.

Cette efficacité a été confirmée au champ (voir Communiqué de presse du 22 juillet 2020).

Nous avons donc démontré l’efficacité de produits de biocontrôle dérivés de l’amibe Willaertia magna C2c Maky dans la lutte contre le mildiou de la vigne et de la pomme de terre et les rouilles du blé, en laboratoire, en chambre climatique et au champ. 

                          5.1.4.2.3               Activité cosmétique :

Deux études, présentées ci-après et réalisées par des laboratoires indépendants, ont permis de démontrer le potentiel du ferment lysé dans le domaine de la cosmétique.

Première étude : Induction des gènes d’intérêt en cosmétique

Cette première étude a été réalisée par un laboratoire externe spécialisé dans le but d’évaluer le niveau d'induction de gènes cibles d’intérêt cosmétique après mise en contact de cellules de peau humaine cultivées en laboratoire avec le ferment lysé.

Les résultats ont montré que le traitement de cellules humaines avec ferment lysé stimule des fonctions cellulaires d'importance en cosmétique :

-        Stimulation très forte de l'expression des fonctions cellulaires de protection contre la mort cellulaire (gène BCL2), du renouvellement cellulaire (gène PIWIL1) et de la protection UV, anti-stress oxydatif et photo-vieillissement (gènes FOXO1 et SGK1).

-        Stimulation modérée de l'expression des fonctions cellulaires de la cicatrisation (gène FBL5), de la synthèse de l'acide hyaluronique (gène HAS) et de l'immunité anti-infectieuse (gène TLR2)

Ces résultats démontrant l’induction de multiples gènes d’intérêt cosmétique ont conduit la Société à évaluer l’effet du ferment lysé sur un modèle de peau en 3 dimensions (3D).

Deuxième étude : Evaluation de l'effet du ferment lysé sur un modèle de peau 3D

Cette étude a été réalisée par le laboratoire LabSkin Creations, société de biotechnologie spécialisée dans l'ingénierie avancée de la peau en 3D et prestataire des grandes marques mondiales de cosmétiques.

Le ferment lysé a été appliqué, tous les 2 à 3 jours pendant 30 jours, sur le modèle LabSkin 3D de peau reconstruite afin d’évaluer l’effet du lysat sur une peau vieillissante. Une partie des constructions tissulaires a été exposée à 100 mJ/cm2 d’UVB pour évaluer le niveau de protection induit par le lysat contre les effets des UVB.

Les résultats sur le modèle 3D de peau vieillissante et sur le modèle 3D de peau jeune soumise aux UVB ont montré que, par rapport aux conditions non traitées, le traitement avec le ferment lysé augmente l'épaisseur de l'épiderme, conduit à une récupération de la différenciation terminale des cellules et améliore la qualité et l'abondance de la matrice extracellulaire qui est essentielle pour la cohésion des compartiments de la peau.

La Société envisage d’utiliser le ferment lysé comme ingrédient cosmétique pour les usages cosmétiques suivants :

- protection contre la mort cellulaire des cellules de la peau, - renouvellement cellulaire des cellules de la peau, - protection contre les effets des UV, - anti-stress oxydatif,

- protection contre le photo-vieillissement.

La prochaine étape prévue en 2024 consistera à réaliser une formulation test pour procéder à des essais cosmétiques sur des volontaires par des sociétés spécialisées.

                         5.1.5                   Une efficacité en condition commerciale validée

                         5.1.5.1        Activité biocide

Pour évaluer l'efficacité du biocide biologique BIOMEBA dans la lutte contre la prolifération des légionelles dans les TAR, plus d’une quinzaine d’expériences ont été conduites sur le terrain. Ce travail a été réalisé en France, aux Pays-Bas, au Canada, en Italie et aux États-Unis en collaboration avec des partenaires locaux, des spécialistes du traitement des eaux et des industriels qui ont accepté de tester le BIOMEBA. Les systèmes de refroidissement testés allaient de 1m³ à 800 m³, couvrant près de trois ordres de grandeur de taille des tours de refroidissement. Leurs caractéristiques étaient très différentes et couvraient un large éventail de situations : des tours neuves aux tours anciennes, des climats et des saisons différents. L'état de corrosion et d’entartrage, ainsi que la qualité de l'eau d'appoint, étaient également extrêmement variés : de l'eau d'appoint très agressive (TH=0°F) à de l'eau d'appoint douce (50°F). Les expériences ont été réalisées selon un protocole permettant d'évaluer l'efficacité par rapport au traitement chimique habituel : une phase chimique était généralement réalisée avant et après le "traitement biologique" avec BIOMEBA. Au cours des phases chimique et biologique, plusieurs paramètres pertinents ont été surveillés, tels que les caractéristiques chimiques et biologiques de l'eau d'appoint et de l'eau de refroidissement, la flore microbienne totale dans le système, la concentration de Willaertia magna C2C Maky dans l'eau des tours de refroidissement et dans le biofilm. Le principal paramètre suivi était le niveau de Legionella pneumophila dans le système de refroidissement, effectué par culture - méthode de référence reconnue d'un point de vue réglementaire dans de nombreux pays.

Les résultats de la surveillance de L. pneumophila dans ces systèmes de refroidissement traités avec le biocide biologique BIOMEBA ont démontré l'efficacité de W. magna C2c Maky pour prévenir la croissance de L. pneumophila dans les systèmes de refroidissement :

•       dans différents types de systèmes de refroidissement, avec des caractéristiques et une propreté différente ;

•       sous différents climats et saisons ;

•       et dans différentes qualités d'eau, avec de larges plages de pH, de conductivité et de dureté.

Sur la base de ces essais sur le terrain sur une période de 6 ans, le mode d’utilisation du BIOMEBA a pu être déterminé pour la gestion opérationnelle dans les TAR.

                         5.1.5.2         Activité biocontrôle

L’efficacité en conditions commerciales des produits de biocontrôle dérivés de l’amibe Willaertia magna C2c Maky a été évaluée en 2019 et en 2020 par le biais de tests en champs en condition naturelle et en condition de contamination artificielle sous brumisation (cf. communiqué de presse du 29 juillet 2019). Nous avons en 2021, 2022 et 2023 intensifié l’évaluation au champ des différentes formulations de notre substance.

Chacun des essais en champ a été réalisé par un prestataire externe et indépendant, agréé BPE (Bonnes Pratiques d’Expérimentation) par le ministre de tutelle. Pour les essais en France notamment, les prestataires respectent le « Référentiel des exigences des bonnes pratiques d’expérimentation » du ministère de l’Agriculture qui définit « les conditions dans lesquelles les essais sont planifiés, réalisés, contrôlés, enregistrés et exploités en vue d’obtenir des données fiables et comparables ». Les protocoles d’essais sont conformes aux standards officiels de l’Organisation Européenne et méditerranéenne pour la Protection des Plantes (OEPP), organisation intergouvernementale chargée de la coopération et de l’harmonisation dans le domaine de la protection des plantes entre les pays de la région européenne et méditerranéenne et qui établit notamment des normes régionales relatives aux essais d’efficacité. En particulier, chaque modalité́ est répétée 4 fois dans chaque essai, afin d’assurer que les résultats sont représentatifs. 

Comme suite aux tests en serre, nous avions choisi en 2020 4 produits formulés (AXP01, AXP02, AXP06 et AXP07. Nous avons testé ces 4 produits au champ en parallèle de la poudre d’amibe pure (AXP10).

Figure 2 : Fréquence de l’attaque de mildiou sur grappe en Bourgogne. TNT=Témoin Non Traité ; BB= Bouillie Bordelaise ; AXP01, AXP02, AXP06, AXP07 = produits formulés, AXP10 = poudre d’amibe pure ; 1000=1000g/ha de substance active (SA) ; 2000=2000g/ha de SA.

Lorsque 45% des grappes non traitées sont attaquées par le mildiou, nos produits protègent les grappes aussi efficacement que la Bouillie Bordelaise avec 70% de protection obtenue pour AXP02 et AXP07 à 2000g/ha de substance active (Figure 2).

Nous avons aussi démontré l’efficacité de nos produits sur feuille (Figure 3) avec notamment AXP07 qui s’est révélé plus efficace que le produit de référence utilisé en biocontrôle (86% d’efficacité contre 72%) lorsque 34% des feuilles étaient atteintes dans le témoin non traité.

Figure 3 : Protection des feuilles de vignes dans l’Hérault. TNT=Témoin Non Traité ; Ref BC = référence biocontrôle AXP01, AXP07 = produits formulés ; BB= Bouillie Bordelaise ; 1000=1000g/ha de substance active (SA) ; 2000=2000g/ha de SA ; 3000=3000g/ha de SA.

Figure 4 : Protection des grappes de raisin au champ. UTC=témoin non traité ; Copper OH = référence cuivre ; AXP10 = substance active (SA) non formulée ; AXP01 = produit formulé ; 500 = 500g/ha de SA ; 1000=1000g/ha de SA ; 2000=2000g/ha de SA.

La figure 4 ci-dessus présente un exemple de résultat obtenu au champ. Le lysat d’amibe protège efficacement les grappes de raisin de l’attaque par le mildiou. Le produit formulé confirme que l’ajout d’adjuvants améliore le fonctionnement de la substance active en favorisant, par exemple, sa répartition sur les feuilles et sa résistance à la pluie.

Suite à ces résultats, les formulations ont été retravaillées et de nouveaux tests en serre ont été réalisés pour sélectionner les meilleures formulations. Nous avons choisi en 2021 cinq produits formulés (AXP09, AXP12, AXP13, AXP14 et AXP15) que nous avons testés au champ.

La formulation AXP12 (SC à 215 g/l de substance active) s’est révélée comme un très bon compromis sur de nombreuses cultures. Nous l’avons sélectionnée comme la formulation qui fera l’objet des premiers dossiers d’AMM en Europe, notamment sur vigne.

Figure 5 : Protection des grappes de raisin (Bunches) de la variété Dolcetto à Alba en Italie. UTC=témoin non traité ; BM 750 = Bouillie Bordelaise à 750g/ha ; BIOL STD = référence biocontrôle ; AXP12 = produit formulé ; 250 = 250g/ha de substance active (SA) ; 500 = 500g/ha de SA ; SEV 13/7 = sévérité de la maladie le 13 juillet ; Sev 26/07 = sévérité de la maladie le 26 juillet.

La Figure 5 ci-dessus présente les résultats d’un essai sur mildiou de la vigne obtenu en Italie dans la région d’Alba. La sévérité (% moyen d’attaque de chaque grappe) est notée les 13 et 26 juillet et atteint 44%. La bouillie bordelaise (BM) est efficace, mais la référence de biocontrôle (BIOL STD) est très inférieure et en particulier non différente du témoin non traité (UTC) à la première notation. AXP12 à 2 doses est légèrement inférieure à la bouillie bordelaise, mais très supérieure au produit de référence de biocontrôle. A 2,5 L/ha (500 g de substance active) la performance est de 77%, similaire statistiquement à celle du cuivre.

Figure 6 : Protection des feuilles de vigne (Leaf) et des grappes de raisin (Bunch) de la variété Chardonnay dans le sud de la France contre l’oïdium (powdery mildew). UTC=témoin non traité ; Sulfur 4800 = référence soufre à 4800g/ha  ; AXP12 = produit formulé ; 250 = 250g/ha de substance active (SA) ; 500 = 500g/ha de SA ; PESSEV 24/6 = sévérité de la maladie le 24 juin ; PESSEV 20/7 = sévérité de la maladie le 20 juillet.

La figure 6 ci-dessus présente les résultats d’un essai sur oïdium de la vigne conduit près de Perpignan, sur le cépage Chardonnay, particulièrement sensible. La sévérité sur feuilles et grappes atteint 55 - 60 % dans le témoin ce qui est considérable. La référence soufre est très efficace, et AXP12 aux 2 doses testées est à peine inférieure, non statistiquement différente du soufre.

Nous avons donc démontré l’efficacité de produits de biocontrôle dérivés de l’amibe Willaertia magna C2c Maky dans la lutte contre le mildiou et, depuis cette année, contre l’oïdium de la vigne en condition réelle au champ. Nous prévoyons donc de déposer une double demande d’AMM contre ces 2 maladies majeures.

Figure 7 : Protection des feuilles (leaves) et des fruits (Fruits) de tomates (Tomato) en Italie contre le mildiou (Late blight). UTC=témoin non traité ; TCS 504 = référence sulfate de cuivre tribasique à 504g/ha ; AXP12, AXP13 et AXP15 = produits formulés ; 500 = 500g/ha de substance active (SA) ; 1000 = 1000g/ha de SA ; 7DAE = notation 7 jours après l’application E, 7DAF = notation 7 jours après l’application F.

La figure 7 ci-dessus résume les résultats d’un essai contre le mildiou de la tomate de plein champ en Italie. Sur feuilles (2 notations de sévérité) comme sur fruits (une notation en fréquence, % de fruits infectés), les 3 formulations AXP12, AXP13 et AXP15 sont excellentes et strictement identiques à la référence le sulfate de cuivre tribasique. Et ceci à la même dose de 500 g de substance active à l’hectare, ce qui est totalement inédit pour un produit de biocontrôle.

Figure 8 : Protection des feuilles de courgettes (Zucchini) en Espagne contre l’oïdium (Powdery mildew). UTC=témoin non traité ; SULF 4000 = référence soufre à 4000g/ha ; Cerevisane 500 = référence biocontrôle à 500 g/ha ; AXP12 et AXP13 = produits formulés ; 250 = 250 g/ha de substance active (SA) ; 500 = 500g/ha de SA; 750 = 750g/ha de SA ; 7DAB à 7DAF = notation 7 jours après les applications B à F.

La figure 8 représente l’évolution de l’attaque d’oïdium (sévérité sur la face supérieure des feuilles) dans un essai sur courgettes en Espagne. Le soufre protège parfaitement la culture, mais la référence de biocontrôle est totalement inefficace. AXP12 présente un fort effet dose, peu actif à 1,25 L/ha (250 g de SA) et bon à 2,5 L et 3,75 L/ha (500 et 750 g de SA) avec environ 75% d’efficacité. AXP13 testée à la seule dose de 500 g de SA/ha est également très satisfaisante.

A titre d’exemple, la photo 1 ci-dessous montre l’attaque de mildiou sur une vigne non traitée et la photo 2 sur une vigne traitée avec la formulation Amoéba.

photo 1

photo 2

5.1.6          Une compréhension claire des interactions entre Willaertia magna C2c Maky et les pathogènes ciblés

Comme expliqué en section 5.1.4.1 du présent Document d’Enregistrement Universel, l’amibe a un rôle de régulateur dans l’environnement. Afin de comprendre le fonctionnement et le rôle de Willaertia magna C2c Maky, nous avons étudié ses interactions avec les bactéries, les autres amibes, les champignons et les virus.

                         5.1.6.1           Interaction Amibes-Bactéries

La première bactérie étudiée a été Legionella pneumophila en raison de son importance dans les tours aéroréfrigérantes (voir section 5.1.4.1 du présent Document d’Enregistrement Universel). L’efficacité de Willaertia magna C2c Maky dans la lutte contre les bactéries pathogènes de l’homme a également été démontrée pour les Listeria, et en particulier Listeria monocytogenes, pouvant provoquer de graves infections, parfois mortelles. La capacité de résistance de Listeria monocytogenes à la destruction par les macrophages humains a permis à certains scientifiques d’émettre l’hypothèse que cette bactérie pathogène pourrait résister aux amibes libres dans l’environnement, par analogie des connaissances acquises sur les relations bactéries parasites et hôtes amibiens ⁹. Des études ont effectivement montré que Listeria monocytogenes était capable de proliférer en présence d’amibes libres appartenant au genre Acanthamoeba¹⁰.

Nous avons donc réalisé des expérimentations pour déterminer la survie de Listeria monocytogenes en présence de 3 amibes. Nous avons montré que cette bactérie se développe en présence de Acanthamoeba castellanii et de Vermamoeba vermiformis (anciennement nommé Hartmanella vermiformis). Par contre, l’amibe Willaertia magna C2c Maky ne permet pas le développement de Listeria monocytogenes et éradique la bactérie pathogène en 3 heures. Ce procédé de lutte biologique contre les Listeria est breveté dans 8 pays (voir section 5.5.1).  

De la même façon, nous avons étudié l’activité de l’amibe Willaertia magna C2c Maky dans la lutte contre les Pseudomonas. Cette bactérie peut provoquer différentes infections chez l’homme et résiste à de nombreux antiseptiques et antibiotiques. De plus, la formation d’un biofilm par Pseudomonas

⁹      Greub G, and Raoult D. Microorganisms resistant to free-living amoebae. Clin Microbiol Rev 17: 413-433, 2004.

¹⁰  Ly TMC, and Müller HE. Ingested Listeria monocytogenes survive and multiply in protozoa. J Med Microbiol 33: 51-54, 1990.

aeruginosa est un des mécanismes permettant à la bactérie d’échapper efficacement à la prédation par les amibes libres comme Acanthamoeba polyphaga^[9]. En effet, la bactérie se multiplie en présence de Acanthamoeba castellanii et de Vermamoeba vermiformis. Par contre, Willaertia magna C2c Maky empêche la multiplication de Pseudomonas et réduit le nombre de bactéries initialement présentes.

Ce procédé de lutte biologique contre les Pseudomonas a été breveté dans 8 pays (voir section 5.5.1). 

Nous avons démontré l’efficacité de Willaertia magna C2c Maky dans la lutte contre les bactéries, notamment contre trois genres bactériens réputés pour leur résistance à la digestion amibienne. 

                          5.1.6.2          Interaction Amibes-Amibes

La capacité de prédation des amibes vis-à-vis des bactéries est bien décrite dans la littérature, mais qu’en est-il des relations amibes / amibes ? 

Une première série d’expériences a été réalisée afin d’étudier l’activité biocide de Willaertia magna C2c Maky sur Naegleria fowleri, pathogène humain pouvant provoquer de graves infections au cerveau. Nous avons montré que Willaertia magna C2c Maky est capable d’inhiber la croissance de Naegleria fowleri et de détruire cette amibe (Figure 9, courbe violette). Ce procédé de lutte biologique contre Naegleria fowleri est breveté (voir section 5.4.1). 

Figure 9 : Survie de Naegleria fowleri en présence de Willaertia magna C2c Maky.

D’autres expériences ont montré que Willaertia magna C2c Maky était capable de phagocyter l’amibe Vermamoeba vermiformis connue pour sa permissivité vis-à-vis des bactéries résistantes aux amibes^[10],

^[11]. 

De plus, lorsque Vermamoeba vermiformis est infectée par Legionella pneumophila, Willaertia magna C2c Maky empêche la prolifération de la bactérie dans l’amibe Vermamoeba vermiformis 

La phagocytose inter-amibe a été prouvée par des observations microscopiques. Acanthamoeba castellanii et Willaertia magna C2c Maky peuvent ingérer l’amibe Vermamoeba vermiformis infectées ou non infectée par des légionelles (Figure 10).

Figure 10 : (A) Séquence chronologique de la phagocytose de V.v. par W.m.C2c en microscopie à contraste de phase sur des amibes vivantes à intervalles de 3-4 s. L'internalisation progressive de la V.v. (flèches blanches) par le même W.m.C2c (flèche noire) qui contient déjà un V.v. préalablement phagocyté peut être suivi. La pointe de flèche noire montre les nucléoles de l'amibe prédatrice W.m.C2c. La barre d'échelle correspond à 10 μm. (B) Micrographies à contraste de phase de cocultures axéniques : V.v. a été co-cultivé dans présence de A.c. (panneaux B-a et B-b) ou de W.m.C2c (panneaux B-c et B-d). Des micrographies in vivo à contraste de phase ont été prises après 4-5 h de culture. Les panneaux B-a et B-c montrent les premiers stades de la phagocytose de V.v. par A.c.et W.m.C2c, respectivement. Les panneaux B-b et B-d illustrent A.c.et W.m.C2c, respectivement, qui ont tous deux englouti deux à trois amibes V.v. Les amibes prédatrices sont indiquées par des flèches noires et V.v. par des pointes blanches. (C) Observations en microscopie électronique à transmission de cocultures tripartites : C-a présente une V.v. totalement phagocytée et une autre étant entourée de pseudopodes phagocytaires (pointes blanches) d' A.c.. C-b : V.v. (pointes blanches) pré-infectée par L.p. phagocyté par W.m.C2c.

Les résultats des dénombrements au cours du temps ont montré que la prolifération de L. pneumophila internalisées dans une amibe permissive (V. vermiformis) est fortement influencée par la propre permissivité des amibes environnantes. Ainsi, la prolifération des légionnelles internalisées dans Vermamoeba vermiformis augmente en présence de Acanthamoeba castellanii, alors qu’elle diminue en présence de Willaertia magna C2c Maky. Cela démontre que la prolifération et la propagation des L. pneumophila est contrôlée, au moins en partie, par les interactions interamibiennes.

En conclusion, nous avons montré que Willaertia magna C2c Maky est capable, non seulement de phagocyter des amibes permissives aux bactéries résistant aux amibes, mais aussi de limiter la prolifération de ces bactéries, que ce soit par une action directe ou par la prédation de leur hôte. 

                          5.1.6.3            Interaction Amibes-Champignons

Jusqu’à présent, les interactions entre les amibes libres et les champignons ont été peu décrites. En effet, très peu de connaissances et de travaux scientifiques ont été publiés dans ce sens.

Les études que nous avons réalisées en 2015 ont permis de mettre en évidence que l’amibe Willaertia magna C2c Maky est capable d’inhiber la germination des spores et la croissance des 20 souches de champignons testées.

Tableau 1 : Liste des champignons testés

Stachybotrys Penicillium Cladosporium Alternaria Aspergillus niger chartarum chrysogenum cladosporioides alternata

Nous avons montré par observation microscopique directe (état frais) et après coloration que Willaertia magna C2c Maky phagocyte les spores de champignon et empêche leur germination après internalisation (Figure 11).

Figure 11 : Observation en microscopie optique de la coculture des spores de Aspergillus fumigatus avec Willaertia magna C2c Maky au grossissement x 1000. A gauche : état frais ; à droite : coloration de Gimenez.

                          5.1.6.4          Interaction Amibe-Virus

La dernière catégorie de microorganismes avec laquelle les amibes peuvent être en contact dans l’environnement est le règne des virus. Ces organismes sont des agents infectieux ayant besoin d’un hôte pour se multiplier. Un des virus les plus connus est celui de la grippe en raison de son impact sur la santé humaine. En 2011, Amoéba a commandé une étude au Dr Manuel Rosa-Calatrava du laboratoire Lyonnais de référence de la grippe (Laboratoire de virologie et de pathologie humaine des Hospices Civils de Lyon) pour déterminer si le virus de la grippe avait la capacité d’utiliser notre amibe pour se multiplier. Trois souches infectieuses de virus Influenza ont été testées (A/Puerto Rico/8/34 H1N1, A/Moscow/10/99 H3N2 et B/Florida/4/2000). L’infection a été réalisée avec 3 ratios de virus (MOI 0,1 / MOI 1 / MOI 5). Aucun effet cytopathogène n’a été détecté lors de la lecture des titres, quel que soit le virus, la MOI, le temps de contact ou le point de cinétique testés. En conclusion, l’amibe Willaertia magna C2c Maky ne produit pas de virus Influenza infectieux.

Des tests ont également été réalisés sur un virus appartenant au genre Mimivirus (fourni par M. CLAVERIE), isolé en 1992 de l’amibe Acanthamoeba polyphaga qu’il utilise comme hôte pour se multiplier.  Comme précédemment, aucun effet du Mimivirus n’a été observé sur l’amibe Willaertia magna C2c Maky  

A notre connaissance, il n’y a, à ce jour, aucune preuve scientifique montrant que Willaertia magna C2c Maky pourrait être un hôte pour les virus.

                         5.1.7               Des partenariats de R&D mondiaux

                         5.1.7.1                Sur la mise au point d’une production industrielle

Dès 2011, la Société a travaillé à la mise au point de son unité de production industrielle. Dans un premier temps, la Société s’est focalisée sur les paramètres clés que sont le mode de production en fermenteur et le milieu de culture utilisé. La Société a souhaité compléter ses compétences internes par celles d’un centre d’excellence et a noué, à cet effet, un partenariat avec Toulouse White Biotechnology « TWB » reconnu mondialement pour sa capacité à industrialiser des processus biologiques (voir section 5.1.8 Production industrielle validée).

5.1.7.2      Sur l’application biocontrôle : Conidia/Coniphy, Hervé Stéva (expert biocontrôle pour l’ANSES) 

La Société Amoéba s’appuie sur des expertises reconnues dans ses domaines d’intérêts.

Depuis 2015, Amoéba travaille en partenariat avec la société Conidia dont l’expertise est reconnue sur les moisissures et les champignons, et avec sa filiale Coniphy, impliquée notamment dans les maladies de la vigne et de la pomme de terre. Coniphy est membre d’un réseau national de surveillance auprès de l’ANSES pour collecter les germes en champs chaque année qui deviennent résistants aux produits phytosanitaires.

La réussite de la société Conidia/Coniphy est le fruit de partenariats avec des acteurs industriels majeurs (Saint-Gobain, Lafarge, BioMérieux, BASF, Bayer …) pour lesquels Conidia/Coniphy a pu innover et proposer des protocoles spécifiques à chaque problématique. Un contrat cadre avec Conidia a été conclu en 2015, qui stipule qu’Amoéba est détenteur de l’ensemble des résultats et de la propriété intellectuelle générée.

Le partenariat avec Conidia a permis de mettre en évidence :

•       sur boites de pétri, une action directe de l’amibe Willaertia magna C2c Maky sur 20 moisissures ; et

•       la capacité de l’amibe Willaertia magna C2c Maky vivante à prévenir la propagation du mildiou sur les feuilles de vigne.

Depuis janvier 2023, Conidia est membre du conseil scientifique d’Amoéba.

Suite à ces résultats positifs, Amoéba a engagé des discussions avec Mr Hervé STEVA, expert en produits de biocontrôle auprès de l’ANSES, afin de tester nos produits en serre et au champ sur des plantes entières de vigne. Les études en serre sont indispensables avant les essais en champs pour déterminer les doses à tester, les formulations multiples possibles et permettent également de confirmer l’effet du produit versus un produit de référence qui dans le cas de la vigne est le sulfate de cuivre (la bouillie Bordelaise). 

Mr Hervé STEVA a réalisé plusieurs tests en serre et en champ selon les Bonnes Pratiques Expérimentales (BPE) d’évaluation de produits de biocontrôle ou de produits phytosanitaires chimiques. Il a été, par ailleurs, membre du conseil scientifique d’Amoéba de janvier 2019 à décembre 2022. 

La Société Amoéba a réalisé de 2019 à 2023 des tests en champs via des contrats de prestations techniques avec des sociétés indépendantes. Ces contrats ont pour objectif de valider l’efficacité du lysat d’amibes Willaertia magna C2c Maky sur plantes entières au champ et à supporter l’efficacité des produits dans les dossiers règlementaires d’homologation.

Les tests en champs menés depuis 2019 par la Société Amoéba pour son propre compte représentent un jalon technique essentiel matérialisant une opportunité exceptionnelle de mettre sur le marché une nouvelle substance formulée pour le monde agricole.

5.1.7.3 Sur la connaissance de l’amibe : Université de Marseille et Université de Lyon

La Société Amoéba a contracté un accord de recherche dans le cadre d’une bourse CIFRE avec le Professeur Bernard La Scola, professeur des universités et praticien hospitalier. Le Pr La Scola est membre du conseil scientifique d’Amoéba.

Le Professeur Bernard La Scola est responsable de la spécialité maladies infectieuses - contagion et prévention au sein du centre hospitalier de Marseille. Il est également directeur de l’URMITE UMR 7278 située à la Faculté de Médecine de Marseille.

Amoéba a financé de janvier 2017 jusqu’en décembre 2019 la thèse d’un doctorant intitulée « L’analyse génomique, transcriptomique et protéomique de l’amibe Willaertia magna C2c Maky », qui s’appuie sur la connaissance et les méthodologies développées par le Laboratoire.

Le Professeur Bernard La Scola a été désigné comme étant le responsable scientifique et technique de la thèse. La thèse a été soutenue le 2 juillet 2020 à l’Université de Aix-Marseille.

Le génome et le transcriptome de Willaertia magna C2c Maky ont été séquencés en 2017. L’assemblage et l’annotation du génome ont été finalisés en 2018. Une étude de génomique comparative a été réalisée avec les génomes séquencés de trois souches de l’amibe Naegleria afin de détecter, entre autres, la présence de gènes de virulence. Une analyse des transferts de gènes avec les bactéries résistantes aux amibes a été également réalisée.

La combinaison des données issues du séquençage de l’ADN et de l’ARN de Willaertia magna C2c Maky a permis de déterminer que le génome de l’amibe avait une taille de 36,5 Mb et un contenu en GC^[12] de 25%. Les analyses ont prédit 18 519 protéines potentielles parmi lesquelles il n’y a pas de facteur de virulence, ce qui confirme la non dangerosité de cette amibe. Quelques 137 gènes pourraient avoir été acquis par transfert de gène horizontal à partir des bactéries pouvant survivre dans les amibes et 52 gènes pourraient être d’origine virale. En raison du peu d’information dans les bases de données pour les amibes, la plupart des gènes codent des protéines dites hypothétiques dont la fonction n’est pas connue ou codent des fonctions générales de transport et de métabolisme. Ces travaux ont été publiés en 2019 dans Scientific Reports, un journal du groupe Nature Publishing^[13]. 

La culture des amibes se fait classiquement en adhésion sur un support ce qui permet à ces protozoaires de se multiplier en présence de nutriments. Cette méthode de culture est simple et efficace car elle ne présente pas de contrainte particulière. Cependant, la production d’amibes en grande quantité a nécessité la mise au point d’une méthode de culture continue en suspension dans un bioréacteur, méthode qui a été mise au point par notre équipe de production à Chassieu (voir section 5.1.8). La culture en suspension demande des conditions particulières qui sont très différentes de la culture en adhésion. Afin d’étudier l’impact potentiel de ce choix de production de l’amibe, nous avons réalisé une analyse comparative de ces deux méthodes de culture en étudiant les séquences transcrites du génome de Willaertia magna C2c Maky lorsque l’amibe est cultivée en adhésion ou en suspension.

L’analyse des données nous a permis d’observer que 61 gènes sont différentiellement exprimés entre les deux conditions^[14]. Parmi ces gènes, il y a 31 gènes surexprimés en suspension et sous-exprimés en adhésion. L’étude basée sur la fonction de ces gènes a montré une forte transcription des gènes associés au métabolisme pour l’amibe cultivée en suspension. Concernant l’amibe cultivée en adhésion, les gènes surexprimés sont associés à la mobilité de l’amibe.

Cette étude montre la capacité d’adaptation de l’amibe à son environnement puisqu’à partir d’un même génome, elle est capable d’adapter son métabolisme et ses capacités physiques aux conditions environnantes.

Enfin, une analyse approfondie du métabolisme énergétique nous a apporté des pistes, notamment concernant la voie métabolique des lipides, pour l’optimisation des conditions de culture et donc de rendement de production de l’amibe^[15]. En effet, l'étude du métabolisme a montré que W. magna C2c

Maky consommait de préférence des glucides et des acides gras pour se développer. De plus, la présence d'enzymes impliquées dans la respiration anaérobie suggère que cette amibe a un métabolisme flexible. Enfin, une analyse approfondie des transcrits et des protéines a montré que W. magna produisait certains composés d'intérêt pharmaceutique potentiel, tels qu'une pénicilline amidase et des polykétides synthases. Dans l'ensemble, notre étude multiomique de W. magna ouvre la voie à une meilleure compréhension de la génétique et de la biologie de cette amibe. 

L’ensemble de ces résultats soutient l’efficacité de l’amibe en tant que biocide naturel dans les eaux des tours aéroréfrigérantes et agent de biocontrôle comme alternative aux pesticides en agriculture. 

Amoéba a souhaité poursuivre ces recherches de haut niveau et a monté un projet avec le laboratoire d’Ecologie Microbienne (LEM) de Lyon (UMR 5557) dans le cadre d’une nouvelle thèse CIFRE qui a débuté le 1^er janvier 2021. La thèse est co-dirigée par le Dr Sabine Favre-Bonté et le Dr Serge Michalet pour l’université Lyon 1 et par le Dr Sandrine Troussieux pour Amoéba. 

La thèse a pour ambition d’étudier le rôle des métabolites de Willaertia magna C2c Maky dans la régulation des populations de micro-organismes. 

Nous formulons l’hypothèse que, en plus de leur activité de phagocytose, les amibes contrôlent les populations de micro-organismes en produisant de manière spécifique des métabolites présentant une action antimicrobienne et qu’en réponse, les micro-organismes engagent des mécanismes de défense variables, expliquant en partie les différences de sensibilité inter- et infra-spécifiques observées. 

L’objectif de cette thèse consiste à identifier des métabolites, produits par W. magna C2c Maky, qui aurait un rôle régulateur sur les populations de micro-organismes au cours d’interactions. Ces travaux de thèse permettront de décrire le métabolome de cette amibe et d’identifier des molécules induites lors d’interactions avec des micro-organismes. Après identification et purification, l’activité physiologique de ces métabolites pourra être évaluée sur différents micro-organismes. De nouvelles molécules, avec une activité de stimulation ou d’inhibition de croissance ou bien de modification de phénotype pourront ainsi être mises en évidence. L’influence de ces métabolites sur les microorganismes sera ensuite évaluée au niveau de l’expression de gènes d’intérêt.

Axe 1 : Analyse métabolomique de W. magna C2c Maky seule et dans un contexte d’interaction avec des bactéries environnementales (ex : L. pneumophila) et des champignons (Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum). L’objectif de cet axe sera d’identifier les métabolites produits dans ces différentes conditions. Les molécules d’intérêt, produits par l’amibe W. magna C2c Maky, seront ensuite caractérisées et purifiées. 

En parallèle, le métabolome du lysat lyophilisé de W. magna C2c Maky sera comparé à celui de l’amibe vivante afin de définir les métabolites communs et d’identifier à terme les molécules actives contre le mildiou de la vigne.

Pour ce premier axe, les cultures et co-cultures pourront être réalisées au sein de l’entreprise Amoéba. Le cas échéant, Amoéba dispose de fermenteurs qui permettront la production de surnageant de culture en grande quantité pour la purification des métabolites d’intérêt. Concernant les analyses métabolomiques, elles seront effectuées sur la plateforme du Centre d’Étude des Substances Naturelles (CESN) du Laboratoire d’Écologie Microbienne qui dispose du matériel et des compétences nécessaires. Si les métabolites d’intérêt n’ont jamais été identifiés, ils seront purifiés puis caractérisés par spectroscopie par résonnance magnétique nucléaire. En l’absence d’analogues commercialisés des métabolites d’intérêt, une purification par fractionnement bioguidé ou une synthèse chimique permettra d’obtenir les métabolites qui seront ensuite introduits dans l’axe 2 de cette thèse.

Axe 2 : Analyse de l’effet des métabolites d’intérêt sur l’activité physiologique et l’expression génique de plusieurs micro-organismes. Une analyse cellulaire et moléculaire des phénomènes précédemment mis en évidence sera conduite dans le but de mieux décrire (i) les activités physiologiques (inhibition ou stimulation de la croissance, modification du phénotype) observées, (ii) les gènes impliqués dans la gestion de toxiques ou de substrats (comme ceux codant les pompes à efflux aux fonctions généralistes) et (iii) mécanismes impliqués dans la réponse mise en place par les bactéries et les champignons. 

Ce deuxième axe était dépendant des résultats générés dans le premier axe des travaux de thèse, il n’a été que partiellement réalisé. 

La thèse est en cours de rédaction, le manuscrit sera disponible courant 2024.

                          5.1.8               Une production industrielle validée

                         5.1.8.1             Un savoir-faire de production unique 

5.1.8.1.1  Validation du mode de production « en suspension »

Parallèlement aux avancées sur le milieu de culture utilisé, la Société a relevé un défi scientifique important en validant la possibilité de produire ses amibes en suspension plutôt qu’en utilisant un mode de production traditionnel en adhésion.

La première des étapes pour réussir ce saut technologique a consisté à réaliser plusieurs tests dans des bio réacteurs de 1 litre avec des « microporteurs ¹⁸ » pour comprendre si Willaertia magna C2c Maky pouvait supporter une culture en suspension stricte ou si le microorganisme nécessitait un support pour se multiplier.

Les ingénieurs de la Société, en association avec des chercheurs du centre technologique de TWB, ont réussi à démontrer après plusieurs mois d’expérimentations croisées, la possibilité de faire croître Willaertia magna C2c Maky en suspension selon des conditions physico-chimiques définies. Cette avancée scientifique, qui demeure la propriété d’Amoéba et fait partie intégrante de son savoir-faire, réside dans une combinaison de facteurs physico-chimiques et mécaniques en association avec une optimisation du milieu de culture pour une culture en suspension.

La Société considère avoir franchi une étape clé de son développement industriel au mois de juin 2014 par la confirmation d’une solution de production de son amibe en suspension sans « microporteurs ». Ce mode de production simplifie considérablement l’industrialisation en réduisant le coût direct des matières premières, et surtout en diminuant les phases de séparation post-fermentation.

La robustesse de cette production en suspension a fait l’objet d’intenses validations au sein des laboratoires de la Société d’un côté et de TWB de l’autre. En effet, tous les processus de production biologique sont soumis à des contraintes qui engendrent un taux d’utilisation des unités de production plus faible que les 75% pris comme option par la Société. Cette dernière a voulu comprendre les limites de son procédé pour appréhender la difficulté liée à l’accroissement du volume de production (scaleup) en passant à des essais sur des bioréacteurs de 500 litres.

¹⁸ Microporteurs: ceux-ci sont des microsphères typiquement de 125 à 250 micromètres et leur densité leur permet d’être maintenus en suspension par une agitation douce, sur lesquelles les cellules peuvent se développer. 

TWB, expert dans ce domaine a considéré que le système de production d’Amoéba présentait un risque faible de passage en production en fort volume (500 litres), compte tenu des paramètres physico-chimiques pouvant supporter une amplitude très large. Pour exemple, le pH de la solution de culture de l’amibe peut varier d’une amplitude allant de 6 à 8 sans conséquence sur la productivité. 

                          5.1.8.1.2                       Une production en « continu » validée à l’échelle industrielle

La robustesse des paramètres de production a permis à la Société et aux experts de TWB d’envisager une production de l’amibe en mode continu, plutôt qu’en mode « batch » ou « fed-batch ». Pour définir cette étape, il est nécessaire de comprendre les trois modes à disposition de l’ensemble des systèmes de production industrielle d’un organisme vivant (Bactéries, Amibes, levures et autres). 

Ces modes de production se distinguent par leur mode d’alimentation du bioréacteur/fermenteur.

•       Mode d’alimentation par « batch » : la cuve est remplie par le milieu de culture stérilisé, puis l’inoculum est introduit. La production se déroule ensuite sans addition supplémentaire de milieu. Le volume reste constant et la productivité est relativement faible. En fin de production, le bioréacteur est vidé et son contenu est remplacé (Carmaux 2, 2008).

•       Mode d’alimentation « fed batch » : la croissance démarre plus vite car le réacteur démarre avec un volume de culture plus réduit. La concentration obtenue peut alors être plus élevée qu’en mode batch. Quand la croissance est en phase stationnaire, le milieu de culture stérile est ajouté. Le volume dans la cuve augmente alors au cours du temps. Le débit est réglé de façon à ce que la concentration en substrat soit constante dans la cuve et que l’effet de dilution ne soit pas inhibiteur de la production de biomasse. Lorsque la cuve est remplie, l’alimentation est coupée : la conduite est alors en mode discontinu. Le fed batch permet en pratique un gain de temps, une augmentation de productivité et une possibilité de modification du milieu en cours de culture (Carmaux, 2008). Le risque de contamination est toutefois élevé (Eibl et Eibl, 2009).

•       Mode d’alimentation continu idéalement mélangé : l’ajout de milieu stérile et le soutirage commencent quand les cellules entrent en phase stationnaire de croissance. La suspension est homogène en tout point de la cuve. L’alimentation et le soutirage se fait au même débit lorsqu’une certaine concentration cellulaire est atteinte dans la cuve. Il n’est pas nécessaire en théorie de vider la cuve. La productivité est beaucoup plus importante qu’en mode discontinu (Carmaux, 2008).

La Société et TWB ont rapidement considéré qu’ils maitrisaient suffisamment bien la production de l’amibe Willaertia magna C2c Maky en mode « fed batch », pour tenter une production en mode continu.

Les essais de production en mode continu ont été réalisés conjointement et en parallèle par la Société et TWB dans des bioréacteurs de marque et de type différents pour, encore une fois, évaluer la robustesse du nouveau mode de production souhaité.

En septembre 2014, les premières expériences concluantes ont permis, dans des bioréacteurs de 2 litres, de confirmer la possibilité d’une production en continu de l’amibe Willaertia magna C2c Maky. Le « scale up » dans des volumes de 20 litres, 30 litres et de 150 litres a alors été réalisé. 

La robustesse du procédé a permis, avec une très grande célérité, de valider le processus de production industrielle dans des bioréacteurs de 500 litres. A la suite à cette validation, en novembre 2014, la Société a lancé les travaux de conception de sa première usine selon le mode de production en continu.

Le 4 octobre 2016, la Société a inauguré sa première usine à Chassieu, dans la banlieue de Lyon, avec une ligne NOE dont le cœur est constitué de 2 réacteurs de 500L. 

A ce jour, la Société a testé son outil de production final (ligne de production 2*500L) conformément aux objectifs de productivité et de robustesse. 

En parallèle de cette étape déterminante pour la Société, TWB a continué à optimiser ce mode de production en continu grâce notamment à l’optimisation de deux paramètres clés que sont, d’une part, la vitesse d’entrée du milieu de culture et sa vitesse de sortie (soutirage), et d’autre part, la quantité d’amibes présentes dans la phase stationnaire.

                          5.1.8.2            Un milieu de culture « propriétaire »

La Société a tout d’abord travaillé sur le milieu de culture nécessaire à la croissance de Willaertia magna C2c Maky. En effet, les laboratoires scientifiques n’avaient, jusqu’à ce jour, jamais eu besoin d’optimiser le milieu de culture et utilisaient des matières premières jugées trop couteuses pour la production industrielle envisagée par la Société. Après plusieurs années de travail d’expérimentations multiples, Amoéba a pu réduire le coût global du milieu de culture d’un facteur dix. Par ailleurs, ce milieu de culture n’intègre aucun composant sensible à la fois au niveau de la toxicité, du risque environnemental ou de la facilité d’approvisionnement. Ce milieu de culture optimisé pour un usage industriel fait partie du savoir-faire dont la Société est propriétaire. Il constitue une barrière technologique que la Société estime significative à l’arrivée de concurrents sur le marché dans lequel elle intervient. 

Le milieu de culture de la Société est notamment dépourvu de sérum de veau fœtal. La suppression de cet élément assure une qualité et une reproductibilité dans la qualité du milieu, en effet, la composition en éléments nutritifs du sérum de veau, tels que les acides aminés, les vitamines et autres sources de nutriments pour les microorganismes, est aléatoire en fonction du lot de production. L’utilisation de sérum de veau aurait nécessité de tester chaque lot avant utilisation ce qui aurait représenté un coût et un risque important dans la fiabilité de la production industrielle. 

La connaissance du métabolisme de l’amibe Willaertia magna C2c Maky, acquise par la Société a également permis de comprendre les éléments indispensables à sa multiplication. Ceci a permis d’optimiser les conditions de culture et d’accroitre la rapidité de doublement du nombre d’amibes au sein de bioréacteurs et d’accroitre la capacité de production des bioréacteurs.

                             5.2          Principaux marchés

5.2.1          Application biocide : un marché visé de 220 millions d’euros dans le traitement du risque bactérien dans les tours aéroréfrigérantes à circuit fermé aux États-Unis

5.2.1.1      Le traitement de l’eau, un problème de santé publique et environnemental de plus en plus pressant

5.2.1.1.1 Les différents pathogènes à éliminer, un enjeu de santé publique

Le risque bactérien est considéré par les autorités sanitaires mondiales comme un enjeu majeur de santé publique. Les infections bactériennes sont répertoriées pour évaluer leur incidence sur la santé publique et leur capacité à se développer malgré des traitements pour les réduire. Le schéma qui suit reprend quelques données clés pour les bactéries pathogènes les plus courantes. 

« Pseudomonas » fait partie des 3 micro-organismes les plus fréquemment impliqués dans les infections nosocomiales. D’après une étude 2012 de l’Institut national de veille sanitaire, un patient hospitalisé sur 20 contracte une maladie nosocomiale ce qui représente environ 750 000 infections par an et qui seraient la cause directe de 4 000 décès en France.

Le nombre d’infections par « chlamydia » continue de progresser fortement en Europe :

•       En 2014, 396 128 cas d’infections par chlamydia ont été rapportés à travers 26 états membres de l’UE ;

•       Entre 2010 et 2014 : +55% de cas en France (14 106 cas en 2014) ;

•       En 2015, 30 pays (états membres de l’EU/EEA) ont rapporté 7 034 cas de légionellose ce qui porte à 1,4 le nombre d’infections pour 100 000 habitants : le taux le plus haut jamais atteint ;

•       4 pays (la France, l’Allemagne, l’Italie et l’Espagne) représentent à eux seuls 69% des cas répertoriés.

Ces contaminations des êtres humains par des bactéries pathogènes ont depuis longtemps fait prendre conscience que les réseaux d’eaux, qui sont un vecteur de prolifération bactérienne, doivent être un domaine d’attention particulier pour réduire les contaminations venant de l’eau. 

Les scientifiques et les autorités sanitaires reconnaissent que les outils disponibles pour lutter contre ces bactéries dans l’eau sont anciens et ne donnent pas entièrement satisfaction. En effet, ces outils sont principalement basés sur l’utilisation de produits chimiques, appelés biocides. Malgré l’utilisation de ces biocides, la contamination par les bactéries pathogènes reste non résolue puisque les bactéries ont trouvé des stratégies de résistance ou d’évitement à ces agents biocides chimiques.

Faisant face à l’avancée des infections bactériennes, les autorités sanitaires ont mis en place différentes mesures pour s’assurer que les techniques les plus efficaces soient mises en place pour traiter les réseaux d’eaux contre le risque bactérien. C’est notamment le cas des réglementations européennes et américaines ainsi que des « bonnes pratiques » mises en place qui permettent d’assurer un traitement constant des réseaux d’eau contre ces risques bactériens.

5.2.1.1.2      Les technologies classiques de traitement de l’eau sont difficiles à utiliser efficacement

Vers 1914, un premier biocide capable de combattre des bactéries a vu le jour en Europe sous le nom de Javel ou chlore. Plus tard, le chlore sera associé presque automatiquement avec le brome. En effet, le chlore étant beaucoup moins actif lorsque le pH devient supérieur à 7.5 il est souvent important de lui adjoindre du brome qui est lui efficace à des pH élevés. Une alternative à l’utilisation de brome est d’utiliser des réducteurs de pH, qui permettent de s’assurer que l’eau reste à un pH suffisant pour permettre au cocktail de biocides d’être actif.

Devant les contraintes importantes d’utilisation de ces produits chlorés et bromés, la Société américaine Dow Chemical a développé en 1974 une autre substance chimique : l’isothiazolinone.

D’autres substances, telles que le glutaraldéhyde et le DBNPA ont ensuite été introduites afin de tenter de concurrencer le chlore ou tout du moins de venir en complément.

Le chlore et le brome sont très majoritairement associés dans le cas de traitement des petites Tours Aéroréfrigérantes (TAR) afin d’élargir le spectre d’action des biocides dans le but de couvrir une gamme de pH allant de 6 à 10. En effet, le chlore est moins efficace au-dessus d’un pH de 7,5 fréquemment rencontré dans les TAR sans un contrôle préalable du pH par adjonction d’acide sulfurique.

Chlore :

•       Les légionelles peuvent survivre malgré le traitement au chlore [Kuchta et al (1983) ; Lin et al (2002) ; Orsi et al (2014)].

•       Les systèmes d’eau chaude traités au chlore sont difficiles à réguler [Muraca et al (1987)].

•       Le réseau d’eau peut être rapidement recolonisé par la Legionella après un choc d’hyperchloration [Saby etal (2005)]

•       Le chlore montre une efficacité réduite contre les biofilms [Beer et al (1994) ; Cooper et Hanlon, (2009)]

•       L’association de Legionella avec des protozoaires nécessite des doses beaucoup plus élevées de chlore pour inactivation [Lin et al (2002)]].

•       L’utilisation du chlore peut entraîner une résistance à la légionellose [Casini et al. (2014)].

•       Le chlore est corrosif pour les canalisations du réseau et, par conséquent, nécessite l’utilisation simultanée de produits chimiques inhibiteurs de corrosion [Lin et al (1998) ; Sarver et al (2011) ; Grosserode et al (1993)].

•       Le chlore peut former des sous-produits de désinfection (SPD) dont il a été démontré qu’ils causent le cancer et les effets sur la reproduction humaine [USEPA (2010) ; Loret et al (2005)]].

•       La désinfection au dioxyde de chlore entraîne une résistance des sous-populations bactériennes [Berg et al.(1988)]

Dioxyde de chlore :

Le dioxyde de chlore peut former des sous-produits de désinfection : le chlorite et le chlorate sont les plus importants (Gates et al., 2009). Le chlorite peut causer l’anémie et affecter le système nerveux de certains nourrissons, jeunes enfants et fœtus de femmes enceintes. L’exposition continue à l’ion chlorate peut entraîner une hypertrophie de la thyroïde (USEPA, 2012).

C(M)IT/MIT^[16][17]:

Quels que soient les débits de dose envisagés :

•       Le risque est inacceptable pour les organismes aquatiques, les organismes terrestres et les eaux souterraines lorsque C(M)IT/MIT est utilisé dans les grands systèmes de recirculation ouverts.

•       Le risque est inacceptable pour les eaux de surface lorsque le C(M)IT/MIT est utilisé dans de petits systèmes de recirculation ouverts avec rejet direct dans la rivière.

C(M)IT/MIT peut entraîner une résistance bactérienne. La résistance au C(M)IT/MIT la plus fréquemment signalée est celle des bactéries Gram négatif, comme Pseudomonas et Burkholderia. Les micro-organismes jugés résistants aux C(M)IT/MIT ont également montré des degrés variables de résistance croisée à d’autres biocides. Pseudomonas aeruginosa est connu pour causer l’inflammation des poumons, des oreilles, des yeux et de la peau et est l’un des principaux colonisateurs de biofilms (qui est l’une des raisons pour lesquelles l’Allemagne a besoin de surveiller et de maintenir le contrôle de Pseudomonas aeruginosa dans les systèmes de refroidissement par évaporation).

L’efficacité du C(M)IT/MIT en conditions réelles n’a pas été démontrée pour la substance active tel qu’indiqué à la section 2.1.2.2.1.1.1 du rapport d’évaluation : « afin de démontrer l’efficacité du produit en conditions réelles, des études sur le terrain devront être soumises pour l’autorisation de produits biocides avec C(M)IT/MIT ».

Les dossiers règlementaires sont adaptés à la dangerosité des substances. Un dossier règlementaire de nouvelle substance chimique est très contraignant avec un nombre d’études longues et complexes. Les dossiers règlementaires de substances chimiques doivent apporter une étude détaillée d’impact sur l’environnement comprenant notamment une démonstration statistique de leur diffusion dans des milieux comme les eaux des nappes phréatiques, les rivières, etc.

En effet, les substances chimiques présentent fréquemment des effets d’accumulation, ce qui génère des effets toxiques à moyen et long terme.

Au regard des risques que pose pour la santé humaine ainsi que pour l’environnement l’utilisation de nouvelles substances chimiques, il est estimé que le coût de développement et d’approbation d’un nouveau biocide chimique serait de plusieurs centaines de millions de dollars^[18].

                          5.2.1.1.3                          Peu de technologies alternatives ont démontré leur efficacité

Des solutions physico-chimiques ont aussi été étudiées pour palier l’inefficacité relative des biocides chimiques. Aucune de ces méthodes n’a pu cependant prouver son efficacité sur des réseaux d’eau de taille importante et leur utilisation reste réservée à des usages domestiques ou à des applications très confidentielles. Par exemple, les UV (rayons ultra-violets) ont été testés sans que leur application puisse trouver un débouché industriel du fait de leur incapacité à couvrir le risque bactérien sur l’ensemble d’un réseau d’eau aérien et souterrain, leur action n’étant que locale en raison du fait que les lampes à UV doivent être positionnées à des points fixes du réseau. 

De même, les méthodes physico-chimiques ou d’électromagnétisme n’ont pu convaincre de leur efficacité par l’absence de résultats positifs démontrant l’élimination des pathogènes tels que la légionelle dans les Tours Aéroréfrigérantes (TAR). 

Les enzymes seraient également une piste alternative possible aux biocides chimiques. La Société belge Realco affirme^[19] « avoir fait une découverte majeure sur les propriétés des enzymes naturelles, à la fois excellents nettoyants et épurateurs, qui a permis à Realco de fabriquer et commercialiser des produits enzymatiques innovants. Ces produits trouvent des applications tant en nettoyage qu’en traitement des eaux ». La Société n’a cependant pas connaissance que Realco ait validé sa technologie pour des usages dans les TAR. Par ailleurs, contrairement à la solution proposée par le Groupe Amoéba, la Société Realco ne revendique aucun effet biocide de ses enzymes, mais simplement une capacité à dissoudre les graisses présentes dans les eaux. 

L’utilisation de l’ozone nécessite un pré-traitement de l’eau d’appoint et requiert des matériaux spéciaux. Les effets sur l’environnement sont censés être moins néfastes que pour les biocides halogénés, toutefois leur utilisation nécessite une attention particulière qui se révèle onéreuse et inadaptée pour certaines situations.

5.2.1.1.4      Le biofilm, un réservoir de pathogènes inaccessible aux biocides chimiques

La cause principale de l’inefficacité des biocides chimiques (le chlore, le brome et l’isothiazolinone) réside dans leur incapacité à traiter le risque bactérien dans le biofilm. Le biofilm est un amas de bactéries qui se collent sur les tuyaux des réseaux d’eau et constitue une protection pour les bactéries et autres micro-organismes. Le biofilm constitue de fait le principal réservoir des bactéries pathogènes. 

Dans un réseau contaminé, la proportion de légionelles présentes se répartit à plus de 95 % emprisonnées dans le biofilm et à moins de 5 % libres dans l’eau (Flemming et Walker, 2002, Saby et al., 2005), ce qui signifie que les biocides chimiques ne traitent que 5% des bactéries, celles qui surnagent dans l’eau. En effet, les légionelles fixées dans le biofilm (sessiles) sont de 50 à 1 000 fois moins exposées aux traitements biocides chimiques que les bactéries pélagiques (Mc Bain et al., 2002)^[20]. 

Les produits chimiques ne pénétrant pas dans le biofilm, les bactéries et autres agents pathogènes peuvent continuer à s’y développer. Les prédateurs de ces bactéries, les amibes libres, qui sont

présentes dans l’eau naturellement²⁴ et qui se nourrissent du biofilm, ont également été détournées pour certaines d’entre elles par les bactéries.

Pour rappel, les amibes sont des êtres vivants unicellulaires eucaryotes anciennement classés dans le grand groupe des protozoaires.

Les amibes sont caractérisées par un corps cellulaire déformable émettant des prolongements de forme changeante, les pseudopodes, qui leur permettent de ramper sur un support ou de capturer des proies microscopiques par phagocytose.

Ce sont pour la plupart des espèces libres vivant dans les eaux, les sols humides, les mousses, certaines pouvant être à l'origine de pathologies diverses. 

Les bactéries pathogènes pénètrent dans ces amibes résistantes aux produits chimiques afin de se protéger et de se multiplier. Les bactéries pathogènes ont ainsi trouvé deux façons de se protéger des biocides chimiques ajoutés dans un circuit d'eau : se replier dans le biofilm ou pénétrer dans des amibes. Les bactéries ainsi protégées vont ensuite pouvoir se répandre dans le réseau d’eau à des moments imprévisibles et constituer un danger pour l’homme.

La seule méthode théoriquement efficace pour lutter contre ce phénomène consiste à maintenir une concentration élevée de biocide chimique dans le réseau d’eau. Ceci pose cependant un autre problème de toxicité pour l’homme et l’environnement. En effet, les biocides chimiques et certains de leurs produits de dégradation, sont toxiques pour l’homme et l’environnement. L’utilisation de biocides chimiques dégage des produits tels que le chloroforme, l’alkylphénol et l’acide chloroacétique. Ces dérivés sont particulièrement néfastes pour l’environnement et, outre leur toxicité pour la faune et la flore, ils ont par exemple pour effet d’anéantir l’activité biologique nécessaire au bon fonctionnement des stations d’épuration d’eaux usées. Une utilisation trop élevée de biocides chimiques a donc des effets en cascade difficiles à mesurer. C’est pour ces raisons que des réglementations de plus en plus strictes sont mises en place pour encadrer l’utilisation et la concentration des biocides chimiques et que le besoin de trouver un biocide efficace, facile d’utilisation et sans danger pour l’environnement est devenu une priorité pour tous les industriels du secteur.

5.2.2          Application biocontrôle : un marché visé de plus de €8 milliards dans le traitement des mildious (vigne, pomme de terre, cultures maraichères), des oïdiums (vigne, cultures maraichères, pommier…) et des maladies des céréales.

                         5.2.2.1            Les principales maladies ciblées

                          5.2.2.1.1               Les mildious

Les mildious (un terme générique) sont des maladies des plantes causées par des micro-organismes de la classe des oomycètes (autrefois classés parmi les champignons avec lesquels ils partagent le fait de croitre par des structures filamenteuses (mycélium), ils sont aujourd’hui considérés par leur

²⁴ TECHNOLOGIES DE L’EAU - Alimentation en Eau Potable - 00AEP00 Décembre ²⁰⁰⁷

génétique et certaines de leurs caractéristiques comme des organismes aquatiques proches des algues brunes, par exemple ils ont besoin d’eau libre à la surface des feuilles pour germer - leurs zoospores « nagent » en effet à l’aide de 2 flagelles - et infecter les tissus végétaux).

Les mildious

De très nombreuses cultures sont sensibles à des mildious, notamment :

•       La vigne (agent pathogène Plasmopara viticola)

•       La pomme de terre et la tomate (Phytophthora infestans)

•       De nombreuses cultures maraichères (Cucurbitacées (melons, courges...)

/Pseudoperonospora cubensis, Laitue / Bremia lactucae, Brassicacées (choux) / Hyaloperonospora parasitica, Oignon / Peronospora destructor, etc…)

•       Le houblon (Pseudoperonospora humuli)

Ce sont des maladies très agressives, à cycle de développement très rapide quand les conditions sont favorables (températures douces à chaudes, pluies fréquentes), qui causent des pourritures sur tous les organes de la plante (feuilles, fleurs, fruits, tubercules.) et qui peuvent rapidement conduire à des pertes de récolte très importantes voire à la destruction complète.

Cycle de développement du mildiou de la vigne (source BASF Agro)

Il y a en général plusieurs cycles de contaminations secondaires au cours de la période de culture, et devant ce risque économique majeur, les agriculteurs ont la nécessité de recourir à plusieurs traitements fongicides par an (10 en moyenne sur la vigne ou la pomme de terre en France par exemple, mais plutôt 15 voire 20 dans certaines régions viticoles les années à forte pression de maladie comme en 2018, 3 ou 4 sur une culture de laitue).

Le marché des anti-mildious est donc l’un des principaux marchés fongicides au monde. Il peut être estimé à environ 800 M€ au niveau mondial dont environ 500 – 550 M€ en Europe.

Les produits historiques à base de cuivre (par exemple la bouillie bordelaise) sont encore très utilisés sur vigne notamment et tous les grands agrochimistes sont présents avec une ou plusieurs molécules de synthèse, en général associées dans des produits contenant plusieurs substances actives.

Un tel marché, caractérisé par des traitements répétés avec du cuivre et/ou des fongicides de synthèse, pose les problèmes suivants :

•       Pollution des sols par le cuivre (il s’agit d’un élément minéral qui s’accumule) ;

•       Risques élevés (et avérés pour plusieurs familles chimiques majeures) d’apparition de souches résistantes ;

•       Présence de résidus dans les produits récoltés (vins, légumes.) ;

•       Diminution de l’acceptabilité des opinions publiques en Europe notamment face à cette fréquence élevée de traitements (citons par exemple les problèmes de cohabitation des viticulteurs avec les riverains dans le Bordelais, largement relayés par les media) ;

•       Pression réglementaire pour diminuer l’usage de molécules toxiques et ainsi parvenir à une utilisation des pesticides compatible avec le développement durable.

Tous les acteurs cherchent donc des solutions « alternatives » ou complémentaires pour protéger les cultures afin de limiter ces risques, que ce soient les agriculteurs et viticulteurs bio pour lesquels le cuivre est la seule solution anti-mildiou, ou les agriculteurs conventionnels.

Parmi ces solutions, la création de variétés résistantes ou tolérantes est largement utilisée sur les espèces annuelles (pomme de terre, tomate, cultures maraichères) avec un succès relatif. 

Il est en effet difficile de concilier résistance aux maladies et les autres caractéristiques (qualités agronomiques, organoleptiques et technologiques), et la variabilité génétique des pathogènes leur permet dans de nombreux cas de rapidement « contourner » la résistance variétale.

En vigne, quelques cépages résistants sont aujourd’hui disponibles en Europe, mais encore très peu cultivés. Le marché du vin est en effet plutôt conservateur, et souhaite idéalement que ces nouveaux cépages puissent conserver à chaque région des vins typiques de leur terroir et comparables aux vins actuels.

La recherche de produits de traitements naturels et peu toxiques parait donc l’une des voies à privilégier, mais les produits de biocontrôle sont encore très peu présents sur ces segments.

Les très bons résultats obtenus au laboratoire, en serre et en champ avec le lysat d’amibes contre les mildious de la vigne et de la pomme de terre montrent que cette nouvelle substance active est l’une de ces solutions nouvelles.

Les autres maladies à oomycètes

D’autres oomycètes proches des mildious sont des micro-organismes inféodés au sol qui peuvent provoquer des maladies graves également (Pythium sp, Phytophthora sp, Aphanomyces sp) sur de très nombreuses cultures (cultures maraichères, maïs, arbres fruitiers, cultures ornementales, cacaoyer, betteraves…) en infectant les racines, le collet (zone intermédiaire entre organes souterrain et aérien) ou la jeune plantule (maladies du type « fontes de semis »).

La protection contre ces pathogènes présents en permanence dans les sols contaminés implique des traitements de sol (1 ou 2 par an) ou des traitements de semences, et certaines substances actives chimiques efficaces contre les mildious le sont aussi dans ce cas.

Les produits de biocontrôle disponibles sont aujourd’hui des micro-organismes : des bactéries (Bacillus sp) ou des champignons (Trichoderma sp) qui fonctionnent par antagonisme et compétition, en se développant plus rapidement que les pathogènes et en occupant ainsi l’espace et les ressources trophiques du sol.

Ce segment non négligeable peut être estimé à environ 200 M€ au niveau mondial^[21].

                          5.2.2.1.2              Les oïdiums

Les oïdiums sont une classe de champignons pathogènes ascomycètes, parasites obligatoires qui infectent un très grand nombre de plantes.

Il s’agit pour la plupart, et contrairement aux mildious, de parasites externes : le mycélium se développe à la surface des organes végétaux, les recouvrant d’un feutrage gris / blanc caractéristique qui contient aussi les spores. Ce mycélium envoie des suçoirs à l’intérieur des tissus végétaux pour y puiser les nutriments. Les oïdiums ne nécessitent pas d’eau liquide pour germer et se développer, une hygrométrie relativement élevée suffit. Les pluies fines sont favorables mais, contrairement aux mildious, de fortes pluies sont défavorables car elles entrainent un lessivage des conidies (spores).

Les températures optimales de développement sont plus élevées que celles qui conviennent aux mildious.

Ces deux caractéristiques en font des maladies très présentes (et en tous cas beaucoup plus que les mildious) en climats plutôt secs : le pourtour méditerranéen, la Californie, Australie, Afrique du Sud,

Chili.

Sur certaines plantes (cucurbitacées par exemple), plusieurs espèces d’oïdiums existent.

Parmi les oïdiums les plus importants économiquement, il faut citer :

•       La vigne : Erysiphe necator, la principale maladie de la vigne au niveau mondial

•       Les cucurbitacées (courgette, courges, concombre) : Podosphaera xanthii et Golovinomyces cichoracearum, deux oïdiums externes

•       Le pommier : Podosphaera leucotricha

•       La tomate : Leveillula taurica (un oïdium interne de biologie bien particulière, plutôt inféodé aux climats tropicaux et aux cultures sous serre) et le nouvel oïdium externe Oïdium neolycopersici, apparu en France en 1986 par exemple, et qui aujourd’hui provoque des dégâts considérables.

•       Les céréales : Blumeria graminis, qui peut attaquer blé, orge, avoine et seigle, mais qui souvent reste de nuisibilité modérée et n’est plus aujourd’hui considéré comme une maladie majeure en Europe de l’Ouest

•       Le fraisier : Podosphaera aphanis

•       Le houblon : Podosphaera macularis

Le marché, au moins identique voire supérieur à celui des mildious, peut être estimé à 1.000 millions d’Euros au niveau mondial (estimation Amoéba).

Il s’agit en particulier du marché fongicide principal de la plupart des grands pays viticoles mondiaux en dehors de la France : Bassin méditerranéen, Californie, Afrique du Sud, Chili, Australie …

                          5.2.2.1.3                 Les maladies des céréales

Les céréales (blé et orge principalement) sont des cultures majeures dans le monde entier. Comme toutes les plantes cultivées, elles sont attaquées par des champignons phytopathogènes, et ceci d’autant plus qu’elles sont cultivées en conditions intensives.

L’usage de variétés très performantes en termes de rendement mais sensibles aux maladies, une fertilisation riche, une faible rotation culturale et la monoculture des céréales sur de grandes régions sont des facteurs agronomiques favorisant le développement des maladies.

Nous parlerons par la suite essentiellement de l’Europe, la région du monde où les céréales sont cultivées de la manière la plus intensive, et donc avec les meilleurs rendements. Mais en contrepartie où la pression des maladies y est élevée.

Les rouilles

Cette grande famille de champignons phytopathogènes comporte plusieurs espèces qui attaquent spécifiquement les céréales. Citons en particulier :

•       La rouille jaune (sur Blé et Orge) Puccinia striiformis : une maladie qui peut être explosive sur les variétés sensibles. Elle peut se développer même par températures froides et donc tôt en saison, à partir de début avril. Les hivers doux et les printemps froids et humides sont favorables. Présente partout, elle apparait plus tôt dans les régions maritimes du Nord de la Loire et en Europe du Nord. C’est la maladie la plus dommageable, les pertes de rendement peuvent être très élevées.

•       La rouille brune du blé Puccinia recondita : cette rouille présente des exigences de température plus élevées, et donc apparait plus précocement dans le Sud de la France et de l’Europe. Elle peut aussi provoquer des dégâts plus au Nord, mais plus tard en saison que la rouille jaune. Elle est particulièrement dangereuse sur le blé dur.

•       Une espèce voisine et de comportement semblable attaque l’orge (la rouille brune de l’orge Puccinia hordei).

La septoriose du blé (Zymoseptoria tritici)  

ll s’agit de la maladie principale du blé par sa fréquence et ses dégâts potentiels. De développement moins rapide que les rouilles, elle initie son cycle tôt en saison et « grimpe » les étages foliaires au fur et à mesure que les nouvelles feuilles apparaissent, au gré des pluies qui par éclaboussures disséminent les spores. Les attaques deviennent graves quand elles atteignent les étages foliaires supérieurs (la première feuille sous l’épi et la seconde, celles qui assurent la nutrition des grains et donc « font le rendement »).

La fusariose des épis (Fusarium spp, Microdochium spp)

Due à un complexe d’espèces de Fusarium et de Microdochium, elle se développe si une période pluvieuse ou tout simplement humide se prolonge à la période épiaison-floraison. Les grains en formation sont rabougris et des épillets ou épis eux-mêmes sont attaqués. L’impact de cette maladie est à la fois quantitatif (pertes de rendement importantes) mais aussi qualitatif (baisse de la valeur boulangère et présence de mycotoxines supérieures aux valeurs réglementaires). Elle peut aussi attaquer l’orge, mais de manière secondaire.

                          5.2.2.1.4               Autres maladies

Depuis 2022, la Société a poursuivi ses essais sur de nouvelles cultures en zone tropicale telles que le soja, le bananier et en zone tempérée (cultures maraichères sous serre, pommier, gazon) (cf. communiqué de presse du 20 octobre 2022).

5.2.2.2 Le marché des biofongicides

Il existe sur le marché différents types de biofongicides

A      - Des éliciteurs, d’origines diverses, qui fonctionnent uniquement en stimulant les systèmes de défense des plantes : par exemple le produit précurseur de cette catégorie, l’extrait d’algue la laminarine (VINIVAX®), le cerevisane, parois cellulaires de levure (ROMEO®), le COS-OGA (IBISCO®,

                         BLASON®)     extrait     de      carapaces     de     crustacés     (chitooligosaccharides)     et      de     pommes

(oligogalacturonides) et l’extrait de la plante Reynoutria sacchalinensis (REGALIA®).

Utilisés principalement sur cultures spécialisées (vigne et cultures maraichères), ces produits apportent une efficacité assez réduite, car dépendant de l’état de la plante, et sont systématiquement associés à un fongicide chimique.

Ils ne sont d’ailleurs pas homologués en Europe comme de véritables fongicides, mais comme des « stimulateurs de défense des plantes ».

B      - Des produits à base de Bacillus sp., comme SERENADE et RHAPSODY (Bacillus subtilis QST713), SONATA (B.pumilus QST2808), TAEGRO (Bacillus amyloliquefaciens FZB24) et aux USA DOUBLE NICKEL (Bacillus amyloliquefaciens D747)

Ces produits relativement faciles à produire présentent un spectre assez large mais sont surtout efficaces contre les oïdiums, le botrytis, et pas sur les différents mildious ni les rouilles. Leur nature de micro-organismes vivants entraine des contraintes particulières en matière d’application (en fin de journée par exemple) et de stockage (au froid). 

C - Des produits à base de Trichoderma

Ce champignon a été l’un des premiers micro-organismes développés comme biofongicide, et de très nombreux produits, à base de souches différentes, existent de par le monde. Citons en Europe TRISOIL®(Trichoderma atroviride I-1237),VINTEC® ( T.atroviride SC1), TRIANUM® (T.harzianum T22) et T34® ( T.asperellum T34).

Ces produits fonctionnent par compétition trophique avec les champignons pathogènes et montrent de bons résultats contre certaines maladies du sol, qui est leur milieu naturel. Ils sont autorisés et moyennement efficaces contre les maladies du bois de la vigne (mais très peu utilisés). Ils sont par contre non autorisés ou très peu efficaces en applications foliaires. 

D – Quelques champignons ou levures à spectres très spécifiques

Candida oleophila souche O (NEXY®) – une levure autorisée en Europe et aux USA contre les maladies de conservation des fruits (bananes, oranges, pommes) en traitement de post-récolte, dont le mode d’action est la compétition trophique.

Ampelomyces quisqualis souche M10 (AQ10 ®) – un mycoparasite des oïdiums, une curiosité sans développement commercial significatif.

Aureobasidium pullulans souches DSM14940 et 14941 (BOTECTOR®) – une levure anti-botrytis, un produit relativement ancien et peu utilisé.

Conothyrium minitans (CONTANS ®) – un mycoparasite des sclérotes de Sclerotinia, un relatif succès commercial sur le colza

E - Les huiles essentielles font l’objet de nombreuses publications scientifiques qui rapportent des effets fongicides en laboratoire, mais très peu ont été autorisées en protection des plantes : ces molécules sont souvent toxiques et/ou écotoxiques, chères à produire, et photolabiles pour certaines. 

Citons tout de même comme un succès sur le marché l’huile essentielle d’orange (LIMOCIDE®, PREVAM®) qui dispose de très nombreuses AMM dans le monde, comme fongicide contre les maladies foliaires mais aussi insecticide et acaricide. Cette double efficacité limite fortement son usage en serre à cause des effets néfastes engendrés sur les populations d’auxiliaires.

Le produit est bien utilisé en vigne pour son efficacité « de rattrapage », en traitement curatif précoce pour assécher les taches de mildiou.

De développement plus récent l’huile essentielle d’arbre à thé « Tea tree » (TIMOREX®) commence également à être utilisée en cultures maraichères et sur bananier.

Les huiles essentielles de Swinglea glutinosa (ECOSWING®) ne sont autorisées pour l’instant qu’en Amérique Latine et aux USA, contre les oïdiums et le botrytis.

On peut citer également les composants d’huiles essentielles géraniol, eugénol et thymol, utilisés en mélange (MEVALONE®) contre le botrytis.

 F – des Produits naturels minéraux. Les principaux produits sont le bicarbonate de potassium (ARMICARB®) et les produits similaires hydrogéno-carbonates de potassium ou de sodium. Ces produits desséchants sont surtout efficaces contre les champignons à développement mycélien externe comme les oïdiums, et également contre certains insectes.

N’oublions pas le soufre, grand anti-oïdium très largement utilisé dans le monde, et considéré comme un produit de biocontrôle en France.

Rappelons par ailleurs que le cuivre n’est pas considéré en France comme un produit de biocontrôle, car son profil toxicologique et écotoxicologique ne répond pas au cahier des charges de cette catégorie.

Le tableau ci-dessous compare les spectres de notre lysat d’amibes et des principaux biofongicides déjà autorisés ou en développement.

On voit donc rapidement que si les usages « Botrytis », « Oïdiums » et dans une moindre mesure « Mildious vigne et cultures maraichères » sont bien pourvus en produits de biocontrôle, il manque de produits efficaces pour lutter contre

•       Le mildiou de la pomme de terre et de la tomate Phytophthora infestans

•       Les rouilles sur toutes cultures et notamment en grandes cultures blé et soja

•       Les septorioses (blé par exemple) et la cercosporiose du bananier

•       La tavelure du pommier

                          5.2.2.2.1                Marché visé par Amoéba

La stratégie commerciale ciblera les premières années les cultures spécialisées, notamment les cultures maraichères, les herbes aromatiques et les plantes ornementales.

Il s’agit des segments sur lesquels 

•       la valorisation possible est la plus élevée

•       les exigences en termes d’absence de résidus sont drastiques • une part importante est cultivée en AB.

Les segments ciblés au lancement du produit (2025-2026) seront donc :

•       Cultures maraichères en serre : tomate et concombre. Un marché de cultures fortement valorisées, surtout concerné par les oïdiums, mais aussi localement sur tomate par le mildiou, et la cladosporiose, une maladie en forte augmentation à cause de la limitation de la température des serres en Bretagne par exemple, et sur laquelle notre produit présente une certaine efficacité de l’ordre de 50%. 

•       Cultures maraichères de plein champ : laitues et diverses salades, cucurbitacées, épinard. Un marché où les mildious et oïdiums représentent les cibles principales.

•       Tomate de plein champ (pour la transformation) : un segment majeur en Italie, Espagne et Californie, sur lequel le mildiou est la maladie principale. Notre produit est régulièrement au niveau du cuivre dans les essais en Italie. Cette industrie très concentrée et engagée dans la transition écologique favorise une stratégie d’approche directe du marché.

•       Herbes aromatiques et notamment le basilic : Une niche certes en France (200 ha), mais nettement moins en Italie (20 000 ha), et une culture à très forte valeur ajoutée, sur laquelle le mildiou est un problème majeur, avec très peu de fongicides disponibles.

•       Diverses espèces ornementales sur lesquelles les mildious et les rouilles sont des problèmes très sérieux et sans solutions (mildiou de la pensée en Europe et aux USA, par exemple).

                          5.2.2.2.2               La concurrence 

Il existe approximativement 600 entreprises de biocontrôle à travers le monde. Parmi les leaders du marché en Europe se trouvent Agrauxine SA, CBC Europe, Andermatt Biocontrol, Arysta LifeScience, Certis Europe, et Action Pin. Les acteurs agro-chimiques les plus importants au niveau global, qui développent également des produits de biocontrôle, sont Syngenta, Bayer, BASF, Sumitomo Chemical, Koppert, FMC, et Corteva (précédemment DowDupont).

Il est important de remarquer qu’à part de nouvelles souches de Trichoderma ou de Bacillus, il existe à notre connaissance très peu de nouveaux biofongicides vraiment innovants en cours de développement, c’est-à-dire ayant quitté le stade du laboratoire et faisant l’objet d’essais au champ, et pour lesquels un dossier toxicologique et écotoxicologique est en cours de réalisation. L’absence totale des grandes multinationales agrochimiques dans l’innovation en biocontrôle est tout particulièrement criante.

Outre AMOEBA, seules quelques PME européennes sont présentes, à des degrés d’avancement divers :

•       BIOTALYS (Belgique) développe des peptides de type « anticorps de champignons pathogènes » produits par levures recombinantes. Le premier produit EVOCA® est annoncé efficace sur le Botrytis et les oïdiums des cultures maraichères essentiellement. Le dossier européen de la substance active a été déposé en 2021 (1 an après celui de notre lysat d’amibes). Le dossier est toujours en cours d’évaluation à ce jour.

•       ANTOFENOL (France) extrait des polyphénols des sarments de vigne. Leur substance active antoférine serait efficace sur la tavelure du pommier et le botrytis, et utilisable également en traitement de post récolte des fruits et légumes. Le dossier européen de la substance active a été déposé en 2022 et est toujours en cours d’évaluation.

•       IMMUNRISE (France) travaille depuis plusieurs années sur un produit issu de microalgues annoncé efficace contre le mildiou de la vigne. La société serait en train de réaliser les études toxicologiques nécessaires pour le dossier de la substance active.

Le schéma ci-dessous synthétise les segments de marché visés par Amoéba ainsi que l’impact de la concurrence sur ces marchés.

                         5.2.3             Application Cosmétique

La taille du marché mondial des ingrédients cosmétiques était de 35,8 milliards de dollars en 2022 et devrait atteindre environ 56,17 milliards de dollars d'ici 2030 avec un taux de croissance annuel moyen de 5,79% au cours de la période de prévision de 2022 à 2030 (www.precedenceresearch.com).

Un reproche majeur à l’industrie cosmétique est le risque de développer un cancer à partir d'ingrédients cosmétiques synthétiques ou chimiques particulièrement nocifs pour la peau humaine, tels que le lauryl sulfate de sodium, le propylène glycol et le méthyle. Les organisations gouvernementales ont établi quelques réglementations pour mettre fin à ces effets néfastes sur la peau. Par exemple, le National Industrial Chemicals Notification and Assessment Scheme du gouvernement australien limite l'utilisation de produits chimiques dans les cosmétiques. En outre, la directive cosmétique de l'UE interdit l'utilisation de certains composants cosmétiques synthétiques dans les cosmétiques. Ces lois pourraient restreindre l'utilisation de composants synthétiques dans les cosmétiques et les produits de soins personnels, ce qui pourrait entraver l'expansion de l'industrie et limiter la taille du marché des ingrédients cosmétiques. De plus, il existe une forte demande sociétale pour des produits cosmétiques naturels.

Les ingrédients cosmétiques naturels devraient atteindre 1 095 millions USD d'ici 2030, à un taux de croissance annuel moyen de 6,9 %, contre 642 millions USD en 2022 (www.precedenceresearch.com).

Le marché des ingrédients cosmétiques devrait bénéficier grandement de la croissance de la classe moyenne dans les économies émergentes. Selon la Commission Européenne, la classe moyenne mondiale représente actuellement plus de la moitié de la population mondiale, contre 1,8 milliard en 2009, et devrait atteindre 4 milliards de personnes d'ici 2021 et 5,3 milliards d'ici 2030. Ce facteur devrait donc offrir au marché des composants cosmétiques un énorme potentiel de croissance (www.precedenceresearch.com).

Les principaux acteurs du marché des ingrédients cosmétiques, avec une large gamme d'ingrédients chimiques, sont les suivants :

•       BASF

•       CLARIANT

•       ASHLAND 

•       CRODA

•       SOLVAY

A ce jour, le site Amoéba de Chassieu est dimensionné pour pouvoir répondre au marché visé et proposer un ingrédient de qualité, produit en quantité, de manière continue, sans risque pour l’homme et l’environnement.   

                          5.2.4                 De nombreuses autres applications potentielles

Hormis l’application biocide en circuit fermé aux Etats Unis, la Société se concentre principalement sur des applications basées sur le lysat d’amibe qui présentent un risque règlementaire bien plus faible que la forme vivante, et donc des chances de succès élevés.

L’équipe R&D d’Amoéba continue à explorer de nouvelles potentielles applications qui seront rendues publiques lorsque la preuve de concept sera effective.

                             5.3          Stratégie et objectifs

La mission de la Société est de développer des produits de traitement naturels et respectueux de la nature en alternative ou complémentaires aux produits issus de la chimie industrielle pour le traitement de l’eau, des cultures et de la santé humaine ou animale. Les éléments clés de sa stratégie sont listés ci-après :

                         5.3.1               Modèle économique de production 

Les avancées scientifiques et les nouvelles applications ont consolidé le modèle économique de la Société pour la transformer en une plateforme de valorisation biotechnologique et industrielle.

Le point de départ commun à toutes les avancées scientifiques et à toutes les nouvelles applications développées par la Société reste la production industrielle de l’amibe Willaertia magna C2c Maky.

Le modèle de production étant le même pour toutes les applications, la distinction par application intervient lors de la phase de « downstream » c’est-à-dire de récupération des amibes à la sortie du réacteur de production. A ce moment-là, les amibes sont conservées vivantes pour l’application biocide ou sont lysées par un processus mécanique pour l’application cosmétique et pour l’application biocontrôle.

Il conviendra donc d’adapter en sortie de production l’amibe pour la conserver soit sous la forme vivante ou morte et en formulation liquide ou en poudre en fonction de chacune des applications existantes ou futures.

                         5.3.1.1         Activité Biocide

La durée de vie au stockage du biocide biologique, qui contient des amibes vivantes, est relativement courte (de l’ordre de 15 jours actuellement). La production du biocide doit donc être réalisée au plus près des sites industriels. Ainsi, la commercialisation du produit biocide aux Etats Unis dans les tours en circuit fermé nécessite que sa production soit réalisée sur le continent Nord-Américain. Compte tenu du coût de mise en place d’une ou plusieurs lignes de production, la Société a initié une recherche de partenariat pour la commercialisation ou la cession de cette activité.

                         5.3.1.2         Activité Biocontrôle

Le produit final dans cette application se compose de la substance active, Willaertia magna C2c Maky lysée en combinaison avec des adjuvants assurant une rémanence plus forte du produit sur les feuilles.

Le Groupe a contracté des partenariats techniques afin de co-développer le produit avec des agrochimistes en effectuant des tests de recherche et développement en champ de ce produit dès 2020. Ces tests de recherche et développement ont permis de développer un premier produit dont les conditions d’utilisation et l’efficacité en conditions réelles ont été concluantes.  

La substance active et les produits de biocontrôle peuvent être intégralement produits sur le territoire européen, par Amoéba ou en sous-traitance, puis exportés vers les autres pays / continents.  Ainsi, une usine de production française peut servir les besoins en produit de biocontrôle d’autres pays / continents. 

Alternativement, grâce aux avancées techniques et scientifiques, la substance active pourrait être produite en Europe et séchée pour être facilement acheminée vers un autre continent tel que les ÉtatsUnis pour être formulée en produit. La réduction volumétrique de plusieurs mètres cube de produit liquide à quelques kilogrammes de poudre réduit grandement les frais de stockage et de transport.

                         5.3.1.3         Activité Cosmétique

Le ferment lysé liquide peut être congelé sans perte d’activité, l’utilisation sous forme de poudre en cosmétique reste à valider (prévu en 2024). Les capacités de production du site de Chassieu sont suffisantes pour démarrer cette application. La stratégie de commercialisation sera définie en 2024, Amoéba souhaite se positionner en tant que fournisseur d’ingrédient pour l’industrie cosmétique et ne souhaite pas devenir fabricant de produit fini cosmétique.

                          5.3.2             Avancées commerciales 

                         5.3.2.1        Activité biocide

La société initie une recherche d’un partenaire capable de prendre en charge la production et la commercialisation du produit biocide aux Etats Unis. Cette recherche est toujours en cours au jour de l’enregistrement du présent Document universel d’Enregistrement.

5.3.2.2 Activité biocontrôle

                          5.3.2.2.1                Schémas de distribution

Différents schémas de distribution sont possibles

Via les firmes agrochimiques

Très classique dans le secteur de la protection des plantes, il s’agit d’un mode de distribution à 2 niveaux, la société agrochimique revendant ensuite aux coopératives, qui elles-mêmes vendent aux agriculteurs utilisateurs finaux.

Une telle distribution permet de bénéficier du réseau commercial du distributeur, et d’une potentielle synergie de gamme. Par contre, elle est très couteuse en termes de marges : il faut assumer celle du distributeur + celle de la coopérative (ou distributeur local).

De nombreuses firmes ont testé et testent encore le produit de par le monde. Les partenariats commerciaux qui pourraient découler de ces partenariats techniques, sous condition de réussite des essais de produits formulés en champ, impliqueraient la fourniture par Amoéba, de la substance active sèche ou liquide à notre agrochimiste partenaire qui la formulerait pour commercialiser le produit via son réseau de distributeurs.

En direct auprès de l’utilisateur final

Ce mode de distribution exige une connaissance fine du marché local, et donc une certaine présence terrain, ainsi qu’une organisation logistique sans faille (qui peut être sous-traitée).

Par contre, elle permet de maximiser les marges, et garantit un rapport direct avec les clients, avec un retour d’expérience immédiat.

Comme il n’est pas envisageable de créer une équipe commerciale très importante, la difficulté réside dans l’acquisition des premiers clients. Nous avons décidé de mettre en place une stratégie de leaders d’opinion et avons commencé à identifier et approcher ces leaders d’opinion « Key Opinion Leaders » (KOL) pour chaque culture et dans chacune des zones géographiques cibles.

Nous avons initié en 2023 des tests dans les conditions de pratique agricole. Ces KOL deviendront ensuite les premiers clients dès que le produit sera autorisé, puis nous utiliserons leur pouvoir de prescripteurs, d’influenceurs, afin de recruter de nouveaux clients, agriculteurs voisins ou structures de production de la même filière.

Ces KOL peuvent être des châteaux viticoles renommés, des grandes sociétés ou coopératives de production vinicole, des entreprises ou coopératives de production de légumes ou de plantes ornementales, des industriels de la production de plantes aromatiques, des sociétés de production bananière. 

En direct auprès des distributeurs locaux (coopératives ou négociants privés)

Cette stratégie de distribution intermédiaire est complémentaire de la précédente, elle permet de s’appuyer localement sur des distributeurs techniques, reconnus et appréciés de leurs clients. C’est par exemple le cas de nombreux distributeurs privés (dit « négoces ») dans le Sud de la France, pour la mise en marché de produits sur la vigne et les cultures maraichères.

                          5.3.2.2.2                       Des campagnes d’essais de plein champ prometteuses 

5.3.2.2.2.1 Principe des essais de plein champ

Afin d’obtenir la mise en marché des produits de protection des plantes, les sociétés doivent prouver l’efficacité en conditions agronomiques. C’est le cas général en Europe, au Brésil et dans la plupart des pays. Aux Etats-Unis, la majorité des Etats n’exige pas de telles données d’efficacité, sauf la Californie.

Il convient donc d’effectuer des essais de plein champ, dans lesquels les produits expérimentaux sont comparés à un produit de référence qui dispose déjà d’une autorisation, alors qu’un témoin non traité permet d’évaluer l’intensité de la maladie en l’absence de protection.

Classiquement, il s’agit d’essais en blocs randomisés à 4 répétitions, et la parcelle élémentaire mesure environ 20 à 30 m2 (chaque produit ou dose testé est appliqué sur 4 parcelles de 20 à 30 m2 réparties au hasard dans le dispositif).

L’efficacité est ensuite mesurée sur des échantillons de feuilles ou de fruits : on mesure la fréquence (% d’organes malades) et l’intensité (% de surface foliaire ou de fruits détruite) de la maladie.

Il ne s’agit pas d’essais de valeur totalement pratique : les applications sont réalisées au pulvérisateur à dos, la maladie est parfois inoculée artificiellement et la culture peut-être brumisée afin de créer des conditions favorables au développement du pathogène (c’est le cas notamment des mildious).

Mais cette expérimentation se passe « au champ », sur des cultures cultivées normalement, et soumises aux aléas du climat. 

Dans le cas européen par exemple, les essais doivent être réalisés selon le cahier des charges BPE (Bonnes Pratiques d’Expérimentation) et par des sociétés agréées respectant des protocoles standardisés (OEPP).

Certaines sociétés du secteur de la protection des plantes sont elles-mêmes agréées et peuvent réaliser leurs essais en interne, ce qu’elles font au moins partiellement.

Depuis 2019, Amoéba a ainsi réalisé plus de 400 essais en propre et 205 essais avec des partenaires dans 19 pays répartis sur 4 continents.

5.3.2.2.2.2 Produits testés

Depuis 2019, plusieurs produits ont été testés sous différentes formulations :

•       Suspension concentrée (AXP11 et AXP12)

•       Poudre mouillable (AXP08, AXP09)

•       Suspension huileuse concentrée (AXP13)

A ce jour, 2 formulations AXP12 (215 g/L de substance active) et AXP13 (200 g/L de substance active) ont montré les meilleurs résultats lors des tests au champ. 

5.3.2.2.2.3 Cibles évaluées

L’efficacité des produits a été évaluée sur les cibles suivantes :

•       Mildiou de la vigne (Plasmopara viticola)

•       Mildiou de la pomme de terre (Phytophthora infestans)

•       Mildiou de la tomate (Phytophthora infestans)

•       Mildiou de la courgette (Pseudoperonospora cubensis)

•       Oïdium de la vigne (Uncinula necator)

•       Oïdiums des cucurbitacées (Podosphaera xanthii et Golovonomyces cichoracearum)

•       Mildiou de la laitue (Bremia lactucae)

•       Rouille jaune du Blé (Puccinia striiformis)

•       Rouille brune du blé (Puccinia recondita)

•       Septoriose du blé (Zymoseptoria tritici)

•       Fusariose du blé (Fusarium spp)

•       Fusariose du gazon (Microdochium nivale)

•       Rouille asiatique du soja (Phakopsora pachyrizi) 

•       Target spot du soja (Corynespora cassicola) 

•       Rouille du caféier (Hemileia vastatrix) 

•       Cercosporiose noire du bananier dite « Sigatoka »  (Mycosphaerella fijiensis)  

5.3.2.2.2.4 Conclusions des expérimentations

Expérimentation 2021

Cette importante campagne d’expérimentation au champ nous a permis de conforter nos résultats sur les mildious de la vigne et de la pomme de terre, de confirmer que les principaux mildious des cultures maraichères pouvaient aussi être très bien contrôlés par notre substance active, et de valider le potentiel élevé de cette substance pour le traitement des céréales en Europe.

L’efficacité contre les oïdiums de la vigne et des cucurbitacées s’est révélée excellente, en Europe et en Californie. Une double AMM mildiou et oïdium sera donc demandée en Europe sur ces cultures.

La formulation SC AXP12 reste notre formulation leader pour l’AMM en Europe, sur vigne et cultures maraichères. Elle sera comparée sur céréales à AXP13.

Expérimentation 2022

En 2022, 116 essais ont été menés. Cette campagne d’essais nous a permis de : 

•      Confirmer l’efficacité et le potentiel du produit sur de nombreux usages en climat tempéré

•      Elargir le spectre d’activité connu du produit, notamment en cultures tropicales

Les essais d’évaluation ont permis de découvrir l’activité sur les maladies suivantes :

-          Tavelure du pommier

-          Maladies du soja

-          Cercosporiose du bananier

-          Pyriculariose du riz

Les résultats des tests ont fait l’objet d’un communiqué de presse les 29 juillet 2021, 24 août 2021 et 20 octobre 2022.

Expérimentation 2023

Une campagne de 128 essais a été réalisée en 2023. 

Tous ces essais ont été implantés en petites parcelles, la plupart sous référentiel BPE, afin de compléter les données nécessaires au dépôt des dossiers d’AMM en Europe.

Malheureusement, nous n’avons pas pu mettre en place les essais de valeur pratique que nous souhaitions réaliser. L’ANSES a en effet répondu négativement à notre demande de Dérogation de Destruction de Récolte (DDR).

Notre Permis d’Expérimentation nous autorise à expérimenter le produit (dans des limites de quantité et de surfaces traitées) mais nous oblige à détruire toutes les récoltes traitées. Il est donc naturellement impossible en raison du coût que cela entrainerait de traiter quelques hectares de vigne ou quelques milliers de m² de cultures en serre, de détruire les récoltes et d’indemniser les producteurs.

L’argument de l’ANSES est le suivant : la LMR (Limite Maximale de Résidus) de la substance active (SA) n’est pas encore fixée au niveau européen. Or cette limite est déterminée au moment de l’approbation de la substance active au niveau européen. L’Etat Membre Rapporteur (Autriche) a bien proposé en 2022 que notre substance active soit exemptée de LMR, mais cette proposition n’a pas encore été formellement confirmée par la Commission Européenne.

Il est donc probable que nous devions attendre l’approbation de la SA, ou au minimum la publication par l’EFSA de son rapport (attendu au 4ème trimestre 2024) pour solliciter à nouveau une dérogation à la destruction des récoltes et envisager ainsi des essais pratiques.

En vigne, nous avons néanmoins pu tester dans les essais petites parcelles des modalités de type pratique, c’est-à-dire mimant des programmes de traitement que pourraient réaliser les agriculteurs.

• Cibles principales devant faire l’objet de dépôt de dossiers d’AMM

En vigne, l’année a été caractérisée par une pression extrême de mildiou, notamment dans le Bordelais. Même le cuivre et les fongicides chimiques ont été débordés et dans de telles conditions, le produit AXP12 utilisé seul s’est révélé insuffisant. Seule l’association AXP12 à demidose plus une dose réduite de cuivre (bouillie bordelaise) a montré des résultats satisfaisants, quand la pression de maladie n’était pas trop forte. Des programmes de traitement « 100 % biocontrôle », qui associaient AXP12 avec un autre produit naturel (déjà sur le marché) utilisé en mélange ou en alternance ont donné de bons résultats en Charentes (Cognac).

Pour la première année, nous avons testé l’efficacité du produit contre le black-rot de la vigne, dans la région bordelaise où cette maladie est un grave problème et contre laquelle l’offre des fongicides conventionnels se réduit (interdiction de produits). Malheureusement, aucune efficacité intéressante d’AXP12 n’a pu être démontrée, dans les conditions très dures de l’année (contamination artificielle et pluies répétées). Le produit a toutefois montré une efficacité de l’ordre de 50% en conditions contrôlées (laboratoire) dans un essai de l’Institut Français de la Vigne (IFV).

Contre l’oïdium, AXP12 a montré comme d’habitude un bon niveau d’efficacité, seul ou utilisé en mélange / alternance avec un autre fongicide naturel de biocontrôle.

Contre les oïdiums et mildious des cultures maraichères, en plein champ ou en serre, les résultats très satisfaisants ont été parfaitement conformes à ceux des années précédentes et vont donc alimenter les dossiers d’AMM (tomate, concombre, courgette, laitue).

On notera par exemple un très bon résultat sur mildiou du melon dans un essai réalisé par la station d’essais ACPEL (Association Collaborative de Production, d’Expérimentations et de références Légumières) en Charentes.

• Nouveautés de l’année sur les cultures cibles

Des essais spécifiques en laboratoire ont montré une innocuité totale de notre produit AXP12 sur 4 espèces de macro-organismes auxiliaires très utilisés en serre pour lutter contre insectes et acariens (les punaises Anthocoris nemoralis et Orius laevigatus, l’acarien prédateur Amblyseius cucumeris et les larves de coccinelle Adalia bipunctata).

Ces résultats sont particulièrement importants pour permettre un usage en serre où la lutte biologique avec ces macro-organismes a remplacé les insecticides. Tout produit fongicide, même très efficace contre les maladies, n’est pas utilisé s’il impacte négativement les populations d’auxiliaires. Il s’agit d’un avantage clé en faveur de AXP12 sur de très nombreux autres produits, chimiques ou naturels.

En tomate, une efficacité très intéressante sur la cladosporiose a été découverte puis confirmée par l’organisme de recherche VEGENOV à Saint Pol de Léon, qui dépend des structures de producteurs (CERAFEL). Cette maladie est en expansion, favorisée par la baisse des températures des serres consécutive à la hausse du coût de l’énergie, et les solutions efficaces manquent, chimiques ou de biocontrôle.

Contre l’oïdium du fraisier, d’excellents résultats ont été obtenus, comme contre les autres oïdiums.

Des dossiers d’AMM seront donc préparés pour ces 2 usages, et seront déposés avec une année de décalage, après l’expérimentation 2024.

                         •     Cercosporiose du bananier

Deux essais (Costa Rica et Guadeloupe) sont venus confirmer les bons résultats obtenus auparavant. Les 2 formulations AXP12 (suspension aqueuse SC) et AXP13 (dispersion huileuse OD) sont efficaces contre la principale maladie foliaire du bananier, la cercosporiose noire, à un niveau comparable à celui du fongicide chimique chlorothalonil, une vieille molécule déjà interdite en Europe et donc aux Antilles, mais encore très utilisée dans les autres pays producteurs, et à celui du soufre, récemment homologué en Europe pour cet usage.

Nous avons donc décidé de lancer les programmes d’homologation en Europe (Antilles françaises) ainsi qu’en Equateur, en République Dominicaine et au Costa Rica.

Par ailleurs, le Plan du Ministère de l’Agriculture dit PARSADA (Plan d’action stratégique pour l’anticipation du potentiel retrait européen des substances actives et le développement de techniques alternatives de protection des cultures) a défini les premiers usages prioritaires parmi lesquels la cercosporiose du bananier. L’Institut Technique Tropical (IT2) va donc inclure notre produit dans le projet qu’il porte dans le cadre de ce plan et qui sera financé à 100%. 

• Programme d’évaluation

Sur pommier, contre la principale maladie la tavelure, et en conditions assez nettement plus difficiles qu’en 2022, AXP12 et AXP13 ont fait preuve d’une efficacité moyenne et inférieure à celle du cuivre. Comme l’objectif est de pouvoir réduire les doses de cuivre, il serait intéressant de tester des associations.

Sur betterave, contre la cercosporiose, la performance du produit est moyenne, parfaitement égale à celle du fongicide chimique de référence. Le cuivre est toutefois supérieur.

Les résultats des tests ont fait l’objet d’un communiqué de presse le 23 novembre 2023.

5.3.2.2.2.5 Perspectives pour 2024

Le programme prévu en 2024 s’articulera autour des thèmes suivants :

•       Générer des données pour compléter les futurs dossiers d’AMM sur les cultures prioritaires (cultures maraichères sous serre, bananier) 

•       Confirmer le potentiel sur la tavelure du pommier

•       En vigne et cultures maraichères en Europe, tester l’inclusion de AXP12 dans des programmes de traitement pratiques. Il s’agira encore une fois d’essais en petites parcelles, dans l’attente d’une Dérogation à la Destruction de Récolte qui ne devrait pas être obtenue avant l’hiver 2024/2025.

Par ailleurs le produit devrait être inclus dans différents programmes institutionnels destinés à réduire les quantités de cuivre ou de fongicides chimiques et à développer les solutions alternatives

•       Le plan mildiou du Comité Interprofessionnel des Vins de Bordeaux (CIVB)

•       Le PARSADA du Ministère de l’Agriculture, dans les thèmes définis comme prioritaires : mildiou et black-rot de la vigne, maladies fongiques des cultures maraichères en agriculture biologique, cercosporiose noire du bananier.

•       Les essais du Grand Défi pour le Biocontrôle et la Biostimulation, pilotée par l’Association Biocontrôle et Biostimulation pour l'Agroécologie (ABBA) dont Amoéba est membre.

                          5.3.3                 Procédures d’enregistrement des produits

                         5.3.3.1        Activité biocide

                          5.3.3.1.1                     Procédure d’enregistrement du produit aux USA

La commercialisation d’un produit biocide sur le territoire des États-Unis est sujette à l’obtention préalable d’une autorisation de mise sur le marché. 

Aux États-Unis, une substance active biocide et le produit biocide contenant cette substance active sont évalués par l’Agence de Protection de l’Environnement, (Environmental Protection Agency, EPA). L'EPA s'appuie sur la Loi fédérale sur les insecticides, les fongicides et les rodenticides (Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act, FIFRA) et la Loi sur l'amélioration de l'homologation des pesticides (Pesticide Registration Improvement Act, PRIA) qui établit les frais et les échéanciers précis pour différents types d'homologation des pesticides.  

Après soumission du dossier par Amoéba en avril 2021, l’EPA a évalué la demande d’approbation de la substance active biocide et des produits la contenant et, en décembre 2022, a approuvé l’utilisation de l’amibe Willaertia magna C2c Maky comme substance active biocide dans les systèmes de refroidissement fermés (voir Communiqué de Presse du 20 décembre 2022). L’amibe Willaertia magna C2c Maky et les produits BIOMEBA la contenant sont désormais autorisés sur le territoire des EtatsUnis pour une utilisation biocide dans les systèmes de refroidissement fermés, pour le contrôle de la boue microbienne (bioslime), le contrôle de la corrosion induite par les micro-organismes et le contrôle de la flore microbienne générale.

                          5.3.3.1.2                    Procédure d’enregistrement au Canada

Compte tenu du risque réglementaire élevé de cette application, qui mobilisait des ressources humaines et financières, Amoéba a décidé en 2022 de retirer définitivement le dossier de demande d’homologation au Canada (cf. communiqué de presse du 19 octobre 2022) et de concentrer ses ressources sur les applications à faible risque réglementaire

                          5.3.3.1.3                     Procédure d’enregistrement du produit en Europe

La commercialisation d’un produit biocide sur le territoire de l’Espace Économique Européen est sujette à l’obtention d’une autorisation préalable de mise sur le marché. 

L'évaluation avant mise sur le marché des produits biocides et des substances actives qui les composent est encadrée et harmonisée au niveau européen par le règlement (UE) n° 528/2012 concernant la mise à disposition sur le marché et l’utilisation des produits biocides. L’évaluation en Europe se décompose en deux étapes : évaluation de la substance active au niveau européen puis évaluation des préparations commerciales (produits) réalisée soit au niveau européen, soit au niveau des États-Membres, selon la procédure choisie par le demandeur.

Un produit biocide contient généralement plus d'un composant. Le composant actif contre les organismes nuisibles est appelé "substance active". La Commission Européenne évalue la sécurité de chaque substance active avant sa mise sur le marché d'un produit. Il doit être prouvé que la substance dans son utilisation envisagée, est sans danger pour la santé humaine, pour la santé animale et pour l'environnement. 

L’évaluation se fait sur la base d’un dossier de demande d’approbation, qui contient notamment des données physico-chimiques sur la substance, sa toxicité, son écotoxicité, son comportement et son devenir dans l’environnement. Le dossier contient également des données d’efficacité réalisée avec un produit représentatif contenant la substance active. Une fois le dossier constitué, le demandeur soumet sa demande à un pays de l'UE appelé autorité évaluatrice, qui aura préalablement accepté d’évaluer la demande.

L’autorité compétente maltaise a accepté d’agir en tant qu’autorité évaluatrice en 2019 et Amoéba a déposé le dossier de demande d’approbation de la substance active la même année. Dans son projet de rapport d’évaluation en 2022 (cf. communiqué de presse du 3 mai 2022), l’autorité maltaise a conclu que la substance active n’est pas susceptible de satisfaire aux critères d’approbation, considérant que l’efficacité innée n’a pas été suffisamment démontrée et qu’un effet cheval de Troie ne peut être exclu dans des conditions réalistes d’utilisation. L’autorité maltaise a néanmoins confirmé l’absence de danger intrinsèque de l’amibe Willaertia magna C2c Maky pour la santé humaine, la santé animale et l’environnement. Compte tenu du risque réglementaire élevé de cette application, qui mobilisait des ressources humaines et financières, Amoéba a décidé en 2022 de retirer définitivement le dossier de demande d’homologation en Europe (cf. communiqué de presse du 20 décembre 2022) et de concentrer ses ressources sur les applications à faible risque réglementaire. Le 15 janvier 2024, la Commission Européenne a entériné la conclusion de l’autorité maltaise (Décision d’Exécution UE 2024/241 de la Commission portant non-approbation de Willaertia magna C2c Maky en tant que substance active destinée à être utilisée dans des produits biocides pour le traitement des eaux de refroidissement).

5.3.3.2 Activité biocontrôle

5.3.3.2.1     Procédure d’enregistrement des produits de protection des plantes aux USA

La commercialisation d’un produit de protection des plantes (PPP) sur le territoire des États-Unis est sujette à l’obtention préalable d’une autorisation de mise sur le marché. 

Aux États-Unis, le PPP et sa substance active sont évalués par l’Agence de Protection de l’Environnement (Environmental Protection Agency, EPA). L'EPA s'appuie sur la Loi fédérale sur les aliments, les produits pharmaceutiques et cosmétiques (Federal Food, Drug and Cosmetic Act, FFDCA), la Loi fédérale sur les insecticides, les fongicides et les rodenticides (Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act, FIFRA) et la Loi sur l'amélioration de l'homologation des pesticides (Pesticide Registration Improvement Act, PRIA) qui établit les frais et les échéanciers précis pour différents types d'homologation des pesticides.

Après soumission du dossier par Amoéba en octobre 2020, l’EPA a évalué la demande d’approbation de la substance active de biocontrôle et, en décembre 2022, a approuvé l’utilisation du lysat d’amibe Willaertia magna C2c Maky comme substance active utilisable en protection des plantes. Le lysat d’amibe Willaertia magna C2c Maky est désormais autorisé sur le territoire des Etats-Unis pour un usage en agriculture, dans le but de lutter contre les maladies fongiques des plantes. L'EPA a confirmé l’exemption de limite maximale de résidus et l’exemption de délai avant récolte pour le lysat de Willaertia magna C2c Maky lorsque les produits sont appliqués conformément aux instructions d’utilisation et aux bonnes pratiques agricoles.

Les formulations (produits) contenant le lysat de Willaertia magna C2c Maky feront l’objet d’une demande d’autorisation auprès de l’EPA en 2024, avec une autorisation de mise sur le marché attendue en 2025. 

Note : l’Etat de Californie requière une homologation spécifique, en plus de l’approbation fédérale :  les produits feront l’objet d’une demande d’autorisation auprès du Département de la réglementation des pesticides de Californie en 2024, avec une autorisation de mise sur le marché attendue en 2026/2027 sur ce territoire.

Calendrier prévisionnel de l’application biocontrôle aux Etats Unis :

5.3.3.2.2 Procédure d’enregistrement du produit de protection des plantes en Europe

La commercialisation d’un PPP sur le territoire de l’Espace Économique Européen est sujette à l’obtention préalable d’une autorisation de mise sur le marché. 

En Europe, l'évaluation avant mise sur le marché des PPP et des substances actives qui les composent est encadrée et harmonisée au niveau européen par le règlement (CE) n° 1107/2009 concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques. L’évaluation en Europe se décompose en deux étapes : 

•       évaluation de la substance active au niveau européen 

•       évaluation des préparations commerciales (produits) réalisée par les États-Membres.

5.3.3.2.2.1 Approbation de la substance active

Un PPP contient généralement plus d'un composant. Le composant actif contre les parasites/maladies des plantes est appelé "substance active". La Commission Européenne évalue la sécurité de chaque substance active avant sa mise sur le marché d'un produit. Il doit être prouvé que la substance est sans danger pour la santé humaine, y compris ses résidus dans les aliments, et pour la santé animale et l'environnement.

Une fois le dossier constitué, le demandeur soumet sa demande à un pays de l'UE appelé Etat Membre rapporteur, qui aura préalablement accepté d’évaluer la demande.

La soumission du dossier de demande d’approbation de la substance active ‘Lysat de Willaertia magna C2c Maky’ a eu lieu en mai 2020 (cf. communiqué de presse du 29 mai 2020), après que l’autorité compétente autrichienne (AGES) a accepté d’être Etat Membre Rapporteur du dossier.

En 2022, l’AGES a recommandé l’approbation de la substance active pour un usage en protection des plantes sur le territoire européen (voir Communiqué de Presse du 25 avril 2022).

Dans son projet de rapport d’évaluation, l’AGES a conclu que la substance active est susceptible de satisfaire aux critères d’approbation. L’autorité autrichienne a ainsi confirmé l’efficacité de la substance active et son absence d’effets nocifs sur la santé humaine et l’environnement dans le cadre d’une utilisation conforme aux bonnes pratiques phytosanitaires et dans des conditions réalistes d’utilisation.  

Sur base de cette conclusion, l’Autriche a recommandé aux autres Etats-Membres de l’UE et à l’Agence Européenne de Sécurité Alimentaire (EFSA) l’approbation de cette substance active et son inscription sur la liste des substances actives phytopharmaceutiques approuvées. 

Dans son projet de rapport d’évaluation, l’Autriche a également recommandé : 

•       que la substance active « Lysat de Willaertia magna C2c Maky » soit classée comme substance à faible risque. Cette classification permet notamment une évaluation accélérée des produits contenant ladite substance (selon la réglementation, 120 jours au lieu de 365 jours) et une durée d’autorisation de la substance active avant renouvellement plus longue (15 ans au lieu de 10 ans). 

•       que la fixation d’une limite maximale de résidus   de « Lysat de Willaertia magna C2c Maky » ne soit pas requise, étant donné le profil non-toxicologique de la substance.

Deux étapes majeures, dont la première, en cours, a été retardée en raison de long délais pris par l’autorité autrichienne dans cette phase, sont encore nécessaires avant approbation de la substance active de biocontrôle par la Commission Européenne :

•       Phase d’évaluation du risque : l’EFSA, avec l’appui de l’autorité évaluatrice (Autriche), réalise l’évaluation du risque et la communication des risques sur les aspects liés à la sécurité alimentaire puis organise une consultation d’experts (peer-review) pendant 3 mois, incluant les EtatsMembres et l’EFSA. A la suite de la consultation d’experts, l’EFSA publie dans un délai de 4 à 8 mois (hors une éventuelle suspension d’horloge en cas de demande d’informations complémentaires) un rapport scientifique (peer-review report) contenant ses conclusions. Ce rapport devrait être finalisé au second semestre 2024.

•       Phase de gestion du risque : dans les 6 mois suivant les conclusions de l’EFSA, la Commission

Européenne présente un rapport, dénommé ’rapport d’examen’ (review report) et un projet de règlement au Comité permanent de la chaîne alimentaire et de la santé animale qui vote sur l'approbation (sous réserve, s’il y a lieu, de conditions et de restrictions) ou la non-approbation de la substance active, à la majorité qualifiée (55 % des États membres, représentant au moins 65 % de la population). L’approbation d’une substance active implique que cette substance est éligible pour une utilisation dans un PPP sur le territoire de l’UE. La décision est in fine adoptée par la Commission Européenne qui publie le règlement au Journal officiel de l'UE. En général, une substance active est approuvée pour une durée de 10 ans. La décision devrait être publiée par la Commission européenne en 2025.

En vertu des règles de l'UE, il s'écoule de 2,5 à 3,5 ans entre la date de recevabilité de la demande et la publication d'un règlement approuvant une nouvelle substance active. Les délais réglementaires pour l’évaluation des demandes d’approbation des substances actives varient selon la nouveauté, la complexité, l'exhaustivité et le type de demande, mais aussi selon la charge de travail des autorités compétentes : ce délai n’est pas systématiquement respecté comme l’indique l’article de recherche A comparison of the EU and US regulatory frameworks for the active substance registration of microbial biological control agents ^[22]. Ainsi, la Société estime que la substance active pourrait être approuvée en 2025 sous réserve qu’elle satisfasse aux critères d’approbation.

5.3.3.2.2.2   Approbation du produit de protection des plantes (préparation commerciale)

Le Produit de Protection des plantes (PPP) est la forme sous laquelle la préparation est fournie à l'utilisateur et qui contient au moins une substance active approuvée (voir section précédente) et des co-formulants. Avant qu'un PPP puisse être mis sur le marché ou utilisé, il doit être autorisé dans le(s) pays de l'UE concerné(s). C’est le même règlement (CE) no 1107/2009 qui fixe les règles et procédures d'autorisation des produits phytopharmaceutiques.

Les usages demandés pour un PPP ne sont pas restreints à l’usage représentatif inclus dans l’autorisation de la substance active. D’autres usages (couple culture / parasite) peuvent en effet être demandés : les données d’efficacité et l’évaluation du risque du nouveau produit sont évaluées à ce stade de l’enregistrement de ce PPP.  

Un système zonal (Nord, Centre et Sud) d'autorisation fonctionne dans l'UE pour permettre un système harmonisé et efficace. Un pays de l'UE évalue la demande d'autorisation du PPP au nom d'autres pays

de sa zone et parfois au nom de toutes les zones. En effet, pour certaines utilisations, l'UE est considérée comme une zone unique et un seul État membre peut évaluer un PPP au nom de l'UE dans son ensemble. Ces utilisations non dépendantes du climat sont : l’utilisation en serre, les traitements après récolte, les traitements des locaux ou conteneurs de stockage vides et les traitements des semences.

La procédure de base pour l'autorisation d’un nouveau PPP et la reconnaissance mutuelle ultérieure dans d'autres États membres de l'UE est la suivante :

•       Une demande est présentée au(x) pays de l'UE où le PPP est destiné à être mis sur le marché. 

•       Un État membre rapporteur de zone (zonal Rapporteur Member State ou zRMS) est sélectionné pour chaque zone où le PPP doit être autorisé. Le zRMS effectue une évaluation de la demande et les autres États Membres de la même zone commentent l'évaluation du zRMS, qui prend ensuite la décision d'accorder ou de refuser une autorisation. 

•       Les autres États membres accordent une autorisation, sauf si des conditions nationales spécifiques justifient des conditions d’utilisation alternatives (mesure de limitation) ou refusent l’autorisation. 

Si une autorisation est délivrée et que le demandeur souhaite ensuite mettre le même produit sur le marché dans un ou plusieurs autres États membres, une demande de "reconnaissance mutuelle" du produit est introduite dans l'État Membre concerné.

En vertu des règles de l'UE, la durée d’évaluation est de 12 mois, avec possiblement une durée additionnelle de 6 mois en cas de demande complémentaires par État membre rapporteur de zone. 

Pour les PPP contenant une substance active non encore approuvée, l’État Membre doit initier l’évaluation une fois que le projet de rapport d’évaluation de la substance active (DAR) est disponible, et l’évaluation doit être clôturée dans les 6 mois après l’approbation de la substance active.

Une procédure particulière est prévue pour les PPP dits « à faible risque ». Ces produits ne doivent notamment ne contenir qu’un ou des substances actives approuvées en tant que substances actives à faible risque. Pour les PPP dits « à faible risque », la durée d’évaluation est réduite à 120 jours (hors éventuelle suspension d’horloge en cas de demande d’information complémentaires). 

Un PPP est approuvé pour une durée en général n’excédant pas un an la date d’expiration de l’approbation de la substance active le contenant. 

L’attention du lecteur est attirée sur le fait que les délais réglementaires pour l’évaluation des demandes d’approbation des produits varient selon la complexité, l'exhaustivité et le type de demande, mais aussi selon la charge de travail des autorités compétentes : le délai réglementaire n’est pas toujours respecté par ces autorités comme l’indique le Overview report - Authorisation of Plant Protection Products de la Commission Européenne (document référence DG(SANTE) 2017-6250 – MR^[23]). Les délais réglementaires prise en compte pour les projections ci-dessous reflètent les délais réglementaires fixés par le règlement (CE) n° 1107/2009.

Application de cette réglementation au(x) PPP du Groupe :

Pour une nouvelle substance active non encore approuvée, l’État membre rapporteur de zone a l’obligation d’entreprendre l’évaluation si le projet de rapport d’évaluation de la substance active est finalisé – sans attendre l’approbation formelle de la substance active ; l’évaluation de la demande

d’autorisation du(des) PPP se faisant en parallèle de la revue collective (peer-review) concernant la substance active. La soumission des demandes d’autorisations du(des) PPP est envisagée en 2024 dans les Etats-Membres de l’Union Européenne dans lesquels les usages suivants (culture/maladie) ont été jugés pertinents pour un lancement de commercialisation :

Cultures : vigne (oïdium et mildiou), tomate (oïdium et mildiou), aubergine (oïdium et mildiou), cucurbitacées (oïdium et mildiou), basilic (mildiou) et laitue (mildiou).

La Société estime que l’autorisation de mise sur le marché pour les produits de protection des plantes contenant la substance active pourrait intervenir en 2025 dans les Etats-Membres ciblés, sous réserve qu’ils satisfassent aux critères d’approbation.

Calendrier prévisionnel de l’application biocontrôle en Europe

5.3.3.2.3     Procédure d’enregistrement du produit de protection des plantes au Brésil

A l’instar de l’Europe et des Etats-Unis, une demande d’homologation est à soumettre aux autorités brésiliennes avant toute commercialisation. La documentation à soumettre porte sur la composition et la qualité du produit, son efficacité agronomique, et ses propriétés physico-chimiques, toxicologiques et écotoxicologiques. 

Le premier stade d’un enregistrement produit est le RET (Registro Especial Temporário ou Registre Spécial Temporaire) qui permet d’utiliser un produit phytopharmaceutique à des fins expérimentales pendant une période de 3 ans. En effet, cette étape permet d’importer le produit au Brésil, notamment pour les tests d’efficacité à conduire sur le territoire brésilien en vue d’obtenir l’enregistrement définitif. 

La Société a obtenu un RET pour ses produits en février 2021, lui permettant d’initier les essais au champ au Brésil. La durée et les résultats de ces essais conditionneront la date et les usages de la demande d’autorisation de la substance active et des produits phytopharmaceutique. 

La Société envisage la soumission d’une demande d’approbation de la substance active et d’autorisation de mise sur le marché pour les produits contenant cette substance active courant 2024. Au Brésil, le dossier technico-réglementaire est évalué par trois ministères : environnement (IBAMA), santé (ANVISA) et agriculture (MAPA). L'enregistrement des produits agrochimiques conventionnels prend environ cinq ans. Cependant, pour les produits de biocontrôle (« bioinsumos »), une réglementation récemment adoptée prévoit une procédure d’évaluation accélérée (12 mois à partir de la date de recevabilité du dossier) basée sur le profil de faible toxicité de la substance active et des produits la contenant. Ainsi, le Groupe envisage une autorisation de mise sur le marché de ses produits au Brésil en 2025.

Calendrier prévisionnel de l’application biocontrôle au Brésil :

5.3.3.3 Activité cosmétique

La substance active cosmétique de la Société est un ingrédient cosmétique destiné à être intégré par un tiers dans une formulation appelée produit cosmétique. 

Les réglementations en Europe (Règlement CE n° 1223/2009 relatif aux produits cosmétiques) et aux États-Unis (Federal Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C Act) ne requièrent pas d’autorisation de mise sur le marché, ni pour les ingrédients cosmétiques ni pour les produits cosmétiques. Le fabricant du produit cosmétiques doit s’assurer par auto-évaluation que le produit mis sur le marché est sûr pour la santé humaine.  

L’absence de danger de l’ingrédient cosmétique a été validée par toutes les études réglementaires réalisées pour l’application biocontrôle : ces données, bien que non requises au niveau de l’ingrédient cosmétique, sont une valeur ajoutée pour garantir un produit formulé cosmétique non toxique pour la santé humaine.

Enfin, bien que non requis par la réglementation, l’inscription d’un ingrédient cosmétique dans le système INCI (International Nomenclature Cosmetic Ingredient) est fortement demandé par les fabricants de produits cosmétiques.  Le système INCI est géré par le Personal Care Products Council (PCPC), principale association commerciale représentant 600 entreprises mondiales de cosmétiques et de produits de soins personnels. L’ingrédient cosmétique de la Société a obtenu son inscription dans la liste INCI en mars 2024.

                             5.4                Brevets, licences, marques et noms de domaine

La présente section présente de manière développée l’état de la propriété intellectuelle de la Société. La section 3.5 du Chapitre 3 Facteurs de Risques, présente le degré de dépendance de la Société à l’égard de ses brevets et licences notamment.

                          5.4.1               Brevets et demandes de brevets

                         5.4.1.1                La politique de protection de la propriété industrielle

La politique de la Société vise à se protéger contre toute entrée potentielle de produits concurrentiels basés sur la même technologie que celle employée par la Société, ainsi qu’à protéger tout perfectionnement ou technologies nouvelles en cours de développement (en ce qui concerne les risques liés à la protection des inventions par les brevets, se reporter à la section 3.5 du présent Document d’Enregistrement Universel). 

La Société a adopté des pratiques de protection de la propriété intellectuelle incluant mais non limitées à la protection de son savoir-faire, la protection des données internes de la Société, la signature de contrats de confidentialité et de non usage avec les prestataires, partenaires ou potentiels partenaires, la traçabilité de la R&D, mais également le dépôt de demandes de brevets au nom de la Société auprès des offices de propriété industrielle. Les demandes de brevets font l’objet d’un examen par les offices de propriété industrielle qui, en cas d’issue favorable, procèdent à la délivrance du brevet. Un brevet, s’il est délivré, dispose d’une durée légale de protection minimale de 20 ans à compter de la date de dépôt des demandes de brevets.

A ce jour, la Société détient : 

•       d’une part une licence exclusive conférée par l’Université Claude Bernard Lyon I sur une famille de brevets couvrant l’utilisation de deux souches de protozoaires amibiens spécifiques de l’espèce Willaertia magna en tant qu’agent biocide (voir le Chapitre 20 Contrats Importants du présent Document d’Enregistrement Universel), et 

•       d’autre part,  cinq familles de brevets visant plus particulièrement des applications biocides, fongicides et cosmétiques spécifiques des souches de protozoaires. 

Ainsi, l’ensemble de ces familles de brevets a pour objet notamment de permettre à la Société de conserver l’exclusivité d’utilisation des souches de protozoaire de l’espèce Willaertia magna, constituant essentiel de la technologie développée par la Société, et de prolonger la durée de vie de cette technologie au travers des nouvelles utilisations spécifiques.

La couverture géographique des brevets, dont la Société est licenciée ou propriétaire, telle que précisée dans les tableaux ci-après, est en adéquation avec ses marchés ciblés.

Lorsque la Société initie ses dépôts de brevets, les dépôts prioritaires sont effectués en France sous la forme d’une demande de brevet français déposée auprès de l’Institut National de la Propriété Industrielle (l’« INPI »). Ces dépôts français donnent ensuite lieu dans un délai de 12 mois à une demande PCT²⁸ (i.e. demande internationale, via le Patent Cooperation Treaty ou Traité de coopération

²⁸Le PCT (Patent Cooperation Treaty) est un système de dépôt centralisé permettant de couvrir, à titre conservatoire et de manière simple, un nombre important de territoires. L’office compétent pour instruire la demande internationale PCT effectue une recherche d’antériorité

en matière de brevets) afin d’étendre la couverture géographique, mais également de potentiellement bénéficier d’une protection supplémentaire d’une durée de 12 mois s’ajoutant aux 20 années de protection généralement conférées par les brevets.

Les demandes de brevets déposés par la Société sont la propriété de la Société dans la mesure où leurs inventeurs sont ou ont été salariés au moment de la conception des inventions, à l’exception de M. Fabrice Plasson dont l’intégralité des droits sur ses inventions a été cédée à la Société conformément à un protocole d’accord transactionnel conclu entre M. Plasson et la Société le 23 avril 2014. En effet, conformément à l’article L. 611-7 du Code de la propriété intellectuelle, appartiennent à l’employeur (i) les inventions réalisées par des salariés disposant d’une mission inventive ou (ii) les inventions dites « hors mission attribuables », soit les inventions réalisées dans le cours de l'exécution des fonctions des salariés, ou dans le domaine des activités de la Société, ou par la connaissance ou l'utilisation des techniques ou de moyens spécifiques à la Société, ou de données procurées par elle.

A ce jour, 5 inventions ont été protégées directement par la Société par des dépôts de demandes de brevets, constituant 5 familles distinctes dont les brevets nationaux sont détaillés ci-après.

5.4.1.1.1       Brevets et demandes de brevet licenciés à la Société par l’Université Claude Bernard Lyon 1

Première famille : Procédé de lutte biologique contre la prolifération des Legionella pneumophila

Cette famille comprend un brevet américain délivré. Les brevets protègent les 2 souches spécifiques de protozoaire déposées dans la collection ATCC sous les numéros PTA-7824 et PTA-7825 et dont la société a également la licence exclusive, et leurs utilisations en tant qu’agent désinfectant, notamment pour lutter contre la prolifération de Legionella pneumophila. 

Une licence exclusive a été conférée suivant un contrat du 29 juillet 2010 par l’Université Claude Bernard Lyon I à la Société sur cette famille de brevets. Ce contrat de licence exclusive portant sur cette famille de brevets a fait l’objet d’une inscription sur les registres de propriété industrielle. Ce contrat devrait rester en vigueur jusqu’à l’expiration du dernier des brevets couverts par la licence soit en 2027. Une description plus ample de ce contrat de licence figure au Chapitre 20 « Contrats importants » du présent Document d’Enregistrement Universel.

et transmet le rapport correspondant accompagné d’une opinion préliminaire sur le caractère brevetable de l’invention au déposant. A l’issue de la phase internationale d’une demande PCT (qui dure 30 mois à compter de la date de priorité), il convient de choisir les pays/régions dans lesquels l’instruction de la demande devra être effectivement engagée.

Tableau 1 : Etat des brevets de la famille « Procédé de lutte biologique contre la prolifération des Legionella pneumophila » (mis à jour le24 janvier 2023)

                          5.4.1.1.2                         Brevets et demandes de brevet dont la Société est seule propriétaire

Deuxième famille : Procédé de lutte biologique contre les Listeria

Les titres de cette famille ont été déposés en décembre 2012 (avec une date de priorité au 02/12/2011). Cette famille de brevets vise à protéger un procédé de lutte contre la prolifération de Listeria monocytogenes, utilisant les protozoaires de l’espèce Willaertia magna, ou plus généralement les utilisations d’un agent désinfectant contenant des protozoaires de l’espèce Willaertia magna comme biocide sur les Listeria.

Tableau 2 : Etat des brevets de la famille « Procédé de lutte biologique contre les Listeria » (mis à jour le 24 janvier 2024)

Troisième famille : Procédé de lutte biologique contre les Pseudomonas

Les titres de cette famille ont été déposés en décembre 2012 (avec une date de priorité au 02/12/2011). Cette famille de brevets vise à protéger un procédé de lutte contre la prolifération de Pseudomonas, utilisant les protozoaires de l’espèce Willaertia magna, ou plus généralement les utilisations d’un agent désinfectant contenant des protozoaires de l’espèce Willaertia magna comme biocide sur les Pseudomonas.

Tableau 3 : Etat des brevets de la famille « Procédé de lutte biologique contre les Pseudomonas » (mis à jour le 24 janvier 2024)

Quatrième famille : Procédé de lutte biologique contre Naegleria fowleri

Les titres de cette famille ont été déposés en octobre 2013 (avec une date de priorité au 23/10/2013). Cette famille de brevets vise à protéger un procédé de lutte contre la prolifération de Naegleria, utilisant les protozoaires de l’espèce Willaertia magna, ou plus généralement les utilisations d’un agent désinfectant contenant des protozoaires de l’espèce Willaertia magna comme biocide sur les Naeglaeria.

Tableau 4 : Etat des brevets de la quatrième famille de brevets (mis à jour le 24 janvier 2024)

Cinquième famille : Utilisation thérapeutique ou non-thérapeutique de protozoaires du genre Willaertia comme fongistatique et/ou fongicide

Les titres de cette famille ont été déposés en août 2017 avec un dépôt prioritaire en France. La demande PCT a été déposée en août 2018. Les phases nationales de la demande PCT ont été engagées en février 2020. Cette famille de brevets vise à protéger l’utilisation de Willaertia Magna C2c Maky comme agent de biocontrôle sur des levures et moisissures pathogènes, notamment celles présentant des résistances aux fongicides.

Tableau 5 : Etat des brevets de la cinquième famille de brevets (mis à jour le 24 janvier 2024)

Sixième famille : Composition cosmétique comprenant des protozoaires

La Société a déposé le 16 octobre 2023 un brevet auprès de l’office français des brevets (Institut national de la propriété industrielle) intitulé « Composition cosmétique comprenant des protozoaires » pour protéger l’invention d’une composition cosmétique pour le soin de la peau comprenant des protozoaires du genre amibien Willaertia. La phase de demande internationale (PCT), avec désignation des pays ou régions choisis pour l'obtention du brevet, sera initiée en octobre 2024.

5.4.2          Marques 

 » n° 3706602 et « amoéba » n° 3706637 ont toutes deux été

déposées le 22 janvier 2010 en classes 5, 40 et 42 pour les produits et services suivants « désinfectant biologique ; Service de traitement de l'eau par un agent biologique ; Évaluations, estimations et recherches dans les domaines scientifique et technologiques rendues par des ingénieurs ». 

Ces marques ont été déposées par Monsieur Fabrice Plasson, agissant pour le compte de la Société Amoéba alors en cours de formation. Ces dépôts ont fait l’objet d’une reprise par la Société par l’Assemblée Générale Extraordinaire en date du 7 avril 2015 et le procès-verbal a été transmis à l’INPI pour régularisation de l’inscription de ces marques au nom de la Société. 

La marque « AMOEBA » est enregistrée dans les pays suivants, et selon les classes suivantes :

Tableau 1 : Etat de la protection de la marque AMOEBA (mis à jour le 3 mars 2020)

Le nom de marque pour les produits de protection des plantes de la Société, « AXPERA », a également été déposé en 2023 dans les mêmes pays que ceux visés par la demande de brevet protégeant l’application fongistatique et/ou fongicide (voir page précédente).    Classe 5 : Désinfectants biologiques

Classe 40 : Services de traitement de l'eau par un agent biologique 

Classe 42 : Évaluations, estimations et recherches dans les domaines scientifique et technologique rendues par des ingénieurs

5.4.3            Noms de domaine

La Société dispose d’un portefeuille de noms de domaine dont elle a la charge. L’ensemble de ces noms de domaine, initialement déposés au nom de Monsieur Fabrice Plasson, a fait l’objet d’un transfert au profit de la Société. 

5.5           Investissements

5.5.1    Investissements importants réalisés au cours des trois derniers exercices

Les investissements en immobilisations corporelles au cours des trois exercices présentés correspondent principalement à l’acquisition de matériels de laboratoire, de lignes de productions, de matériels informatiques et de bureau (voir les note 3 et note 4 de l’annexe aux comptes consolidés IFRS présentée à la section 18.1 « Comptes consolidés établis pour l’exercice clos le 31 décembre 2023 » du présent Document d’Enregistrement Universel).

L’augmentation des immobilisations est en lien avec la construction de l’usine à Cavaillon pour un montant de 5,8 M€ de coûts encourus à date. Le 15 décembre 2023, Amoéba a annoncé le décalage des travaux de son usine Biocontrôle à Cavaillon, dans l’attente de financements complémentaires. Comme décrit en notes 3 et note 4 de l’annexe aux comptes consolidés IFRS présentée à la section 18.1 « Comptes consolidés établis pour l’exercice clos le 31 décembre 2023 » du présent Document d’Enregistrement Universel, les immobilisations en cours ont été dépréciées pour un montant de 4,9 M€ au 31 décembre 2023.

5.5.2                      Investissements importants en cours de réalisation ou pour lesquels

des engagements fermes ont été pris

Le 26 septembre 2023, la Société a signé l’acte authentique d’acquisition d’un terrain à Cavaillon (Vaucluse) en vue de construire sa première usine pour un montant estimé de 23 millions d’euros au titre des bâtiments et de l’équipement industriel (cf. communiqué de presse du 16 février 2023). Les travaux du projet industriel ont démarré en octobre 2023.  Le 15 décembre 2023, Amoéba a annoncé le décalage de son projet industriel dans l’attente de financements complémentaires non encore conclus. 

Visant les activités à forte marge et non pas les activités à fort volume, la Société envisage de satisfaire la production prévue à court et moyen terme, par l’extension des capacités de production à Chassieu, siège actuel de la Société. Le 28 mars 2024, le Conseil d’administration a confirmé le décalage de la construction de l’usine de Cavaillon dont le financement n’était pas finalisé, et ce jusqu’à ce que le chiffre d’affaires généré ́ par les ventes produites depuis Chassieu assure un cash-flow opérationnel suffisant.

Hormis des investissements de recherche et développement envisagés pour son produit de biocontrôle et de nouvelles applications et l’extension du site de Chassieu, la Société n’envisage pas d’autres investissements importants dans le futur. 

5.5.3 Informations relatives aux coentreprises et aux entreprises dans

lesquelles l’émetteur détient une part du capital

Non applicable.

5.5.4              Questions environnementales

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la nature des activités du Groupe n’entraîne pas de risque significatif pour l’environnement. 

Du fait de son activité, le Groupe estime générer des externalités positives sur l’environnement. En effet, il développe une solution biologique pour la prévention du risque microbiologique dans le traitement de l’eau et de la protection des plantes. Cette solution entièrement naturelle apparaît comme une alternative aux traitements chimiques traditionnellement utilisés, dans le monde industriel et agricole notamment.  Il est à noter que pour la partie biocontrôle, la réduction de la part des produits chimiques aura un impact positif sur la pollution des sols et sur la préservation de la biodiversité.

Afin de protéger l'environnement de son activité, Amoéba a mis en place des procédures rigoureuses de gestion de ses déchets. Amoéba forme son personnel à ces procédures et elle l'informe également sur la gestion rigoureuse mise en place sur ces problématiques.

De plus, afin d’inclure les questions environnementales dans l’organisation de la Société, le Groupe a :

•       inclus dans son Document Unique d’Evaluation des Risques leur gravité sur l’Environnement. En effet, dans les règles de cotation des risques, une note est attribuée en fonction de la gravité du risque sur l’environnement (risque réel pour la faune et la flore, risque de perturbation pour la faune et la flore, risque faible…) ainsi qu’une note relative à la maîtrise du risque par rapport à l’environnement (pas de maîtrise du risque particulière, maîtrise du risque mais pas d’actions d’amélioration…). 

•       recruté en avril 2023 un responsable RSE (Responsabilité Sociétale Entreprise) sur un temps partiel, dans le but d’intégrer dans ses activités et dans ses relations avec ses parties prenantes, les préoccupations environnementales, sociales et économiques. Cette embauche est une initiative volontaire et corrobore la volonté de la société de s’inscrire dans une démarche durable et responsable. Le premier des sous-paragraphes suivants traite de la structuration de la démarche RSE à venir.

•       décidé en Conseil d’administration la création d’un comité RSE conformément aux recommandations du Code Middlenext de gouvernement d’entreprise. Ce dernier portera la vision stratégique de la démarche RSE et de son engagement, et s’appuiera pour la partie opérationnelle sur le responsable RSE. 

Les activités de la Société ne rejettent pas de pollution dans l’air, elles n’ont donc pas d’impact sur la qualité de l’air. De même, il n’y a pas d’impact sur le sol, ni sur les réseaux d’eau collectifs. Le produit en développement n’est pas pollueur. Les activités de la Société ne génèrent pas non plus de nuisances sonores particulières pour le personnel ou les personnes riveraines. Le détail des rejets de gaz à effet de serre liés aux déplacements en voiture et en avion sont indiqués ci-dessous.

Par ailleurs, le Groupe opère pour ses activités de recherche et développement dans un cadre réglementaire extrêmement contraint, auquel il se conforme. Le Groupe dispose de tous les agréments nécessaires à la conduite de ses activités.

Il est précisé que le Groupe est locataire des locaux et bureaux qu’il occupe à Chassieu. Il n’est donc pas décisionnaire des installations mises en place qui pourraient avoir un impact en matière d’environnement et de développement durable. 

Néanmoins, pour les activités et investissements qui sont de sa responsabilité, le Groupe veille à limiter son impact sur l’environnement.

5.5.4.1             Structuration de la démarche RSE

La pierre angulaire d’une stratégie RSE et de sa feuille de route, sur le volet environnemental, est le bilan carbone. Ce dernier mesure tous les GES (Gaz à Effet de Serre) induits tout au long de la chaine de la valeur, depuis les fournisseurs jusqu’aux clients finaux, en passant par les activités internes. La finalité d’un bilan carbone est de proposer des mesures d’atténuation de ces émissions de GES. 

La Société a donc souhaité se mettre en position non seulement de réaliser un Bilan Carbone, mais également d’en comprendre les rouages pour mieux maîtriser les tenants et aboutissants d’un tel exercice. C’est pourquoi le responsable RSE suit une formation dispensée par l’IFC (Institut de Formation Carbone) sur la méthode Bilan Carbone® de l’ADEME (Agence de la Transition Ecologique). Ainsi, le groupe devrait être en mesure de réaliser courant 2024 son premier Bilan Carbone.

De ce Bilan Carbone, et de la concertation du comité d’audit et du responsable RSE, naîtra la stratégie environnementale RSE. 

Il est à noter que le Bilan Carbone a été rendu obligatoire par la loi Grenelle II en 2012 pour des entreprises de plus grandes tailles, Amoéba n’étant pas dans la cible actuelle des sociétés ayant obligation à le réaliser. Le groupe souhaite néanmoins être en avance de phase par rapport à cette règlementation, et conduira cette action pour contribuer et crédibiliser la structuration de sa démarche RSE.    

5.5.4.2  Moyens consacrés à la prévention des risques environnementaux et des pollutions

La délivrance de l’avis ICPE permet de confirmer que l’activité du Groupe a des enjeux environnementaux très limités. Les études d’évaluation environnementale produites pour la délivrance de cet avis ont permis de conclure de manière justifiée à l’absence d’effets notables sur les différentes composantes de l’environnement. Des actions sont néanmoins mises en place pour assurer que le risque résiduel inhérent à toute industrie soit maitrisé. 

Le laboratoire est quant à lui de type NSB2 (qualifiant son niveau de sécurité biologique). Le NSB2 précise que les germes pathogènes manipulés en laboratoire présentent un risque modéré pour la personne et faible pour la collectivité, toute infection grave pouvant être traitée et prévenue efficacement. La classe de danger à laquelle la collectivité est exposée est donc faible et des mesures de prévention sont en place.

5.5.4.3 Economie circulaire : prévention et gestion des déchets

Les ressources naturelles et énergétiques ne sont pas inépuisables et le Groupe est soucieux de son empreinte énergétique. De ce fait, Amoéba apporte une grande vigilance à ne pas surconsommer les différentes ressources et énergies auxquelles elle a accès.

La collecte des déchets générés par l’activité est suivie au sein du Groupe en fonction de leur nature. Ainsi, en 2023, 11 640 litres de déchets correspondaient à des déchets assimilés DASRI (Déchets d'Activité de Soins à Risques Infectieux), tandis que 8 tonnes de déchets ont été générées par le traitement des cartons, des plastiques et des recyclables. En 2022, les déchets assimilés DASRI avait généré 23 900 litres de déchets et les cartons, plastiques et recyclables 8,3 tonnes de déchets.  

Le Groupe applique de simples principes de bon sens en termes de protection de l'environnement (gestes au quotidien d'économie d'énergie concernant notamment l'éclairage des locaux). Afin de poursuivre cette ligne de conduite et dans un souci de valorisation des déchets, le Groupe a notamment mis en place des collecteurs de piles et de doses de café. Le Groupe a aussi recours à des prestataires pour la gestion des déchets. L’accord-cadre avec Veolia qui s’occupe du traitement de la DASRI, des cartons et des déchets industriels banals signé en 2016 a été renouvelé. 

Par ailleurs, le fournisseur principal de poches contenant les solutions liquides nécessaires à la production de son biocide a réalisé une étude indiquant que l’usage unique des poches avait un meilleur impact environnemental que des systèmes réutilisables, le Groupe a donc opté pour la solution préconisée par ce fournisseur. Une fois ce choix opéré, une réflexion a été menée conjointement avec le fournisseur PALL afin de collecter et retraiter ces poches à usage unique. À terme, ce recyclage aurait un impact conséquent sur l’environnement puisqu’il permettrait de trouver une solution pérenne en substitution d’une consommation unique des poches. De plus, ce fournisseur a un plan d’actions à court terme pour limiter l’impact de ces solutions sur l’environnement. 

Le rapprochement avec un fournisseur ayant comme ambition de minimiser son empreinte carbone, mais aussi celle de ses clients, permet à Amoéba de profiter indirectement de l’ensemble des externalités positives générées par ce plan de recyclage. 

Par ailleurs, la société a entamé en 2023 une démarche pour valoriser ses effluents (eaux usées issues des procédés industriels). En effet, après analyse, ces derniers ont un pouvoir méthanogène exploitable, et des contacts commerciaux sont en cours auprès de méthaniseurs locaux.  

5.5.4.4                Les consommations de papier

La consommation de papier reste limitée au sein d’Amoéba, avec une consommation d’une centaine de ramettes par an soit l’équivalent de 250 kg par an.

Le Groupe a recours au prestataire Elise qui se charge de la collecte, du tri et du recyclage des papiers et cartons usagés. L’appel au prestataire Elise permet non-seulement de générer un bilan environnemental positif (économie d’eau, d’énergie et d’émission de CO₂ grâce au papier recyclé) ainsi qu’un bilan social positif, l’organisme embauchant des salariés en situation de handicap. 

5.5.4.5 Les consommations en eau et en énergie

En 2023, le Groupe a consommé 970 m³ d’eau (contre 1 093 m³ consommés sur 2022). 

Afin de garantir une utilisation durable de ses ressources, le Groupe procède à un suivi hebdomadaire de la consommation d’eau. Ainsi, en cas de dérive non-justifiée par l’activité, des actions correctives sont directement réalisées (par exemple, le Groupe est capable de rechercher directement une fuite d’eau éventuelle).

Le site de Lyon Chassieu est équipé de disconnecteur BA sur le réseau d'alimentation générale et sur les circuits d'alimentation de la société, permettant de protéger les réseaux contre les retours d’eau. La Société est autorisée à déverser ses eaux industrielles (process et lavage) dans le réseau d’eaux usées publics via la convention de rejets établie avec la Communauté urbaine du Grand Lyon. L’inactivation des eaux de process présentant une charge microbienne est réalisée avant rejet.

Amoéba pratique également une auto-évaluation de la qualité des rejets d’effluents qu’elle génère. Ce programme prévoit notamment des contrôles réguliers afin de limiter au maximum ces rejets. La Société prévoit ainsi la mise en place sur son réseau d’eau des suivis sur le volume, le débit, la température, le pH, la DBO (demande biochimique en oxygène), la DCO (demande chimique en oxygène), la présence de métaux lourds / d’azote.

La consommation d’électricité est restée stable entre les deux exercices passant de 495 066 kWh à 497 002 kWh. 

La consommation de gaz a baissé de 20% entre les deux exercices, passant d’une consommation de 14 570 m³ à 11 608 m³. 

La consommation de gazole du Groupe, correspondant aux consommations des véhicules de société mis à la disposition de salariés a baissé.  Elle est de 3 855 L consommés en 2022 contre 4 052 L en 2022.

5.5.4.6 Les émissions de gaz à effet de serre

Comme évoqué précédemment, les émissions de GES (Gaz à Effet de Serre) n’ont jusqu’ici pas été comptabilisées dans leur exhaustivité et le Bilan Carbone à venir s’attachera à cette tâche. La société ne recense à ce moment que ses consommations de fluides et les déplacements de ses salariés (voiture / avion / train), sans les convertir en GES. 

5.5.4.7                         Déplacements réalisés avec les véhicules utilisés par les salariés :

En 2023, les collaborateurs ont parcouru 99 418 Kms avec les véhicules de société ou de location. Sur 2022, le nombre de kilomètres parcourus s’était élevé à 60 394 Kms 

5.5.4.8 Déplacements réalisés en trains par les salariés 

Depuis 2015, le Groupe a décidé de suivre les déplacements réalisés en train. Sur cet exercice, il a été ainsi parcouru 49 574 kms. En 2022, 37 095 Kms avaient été parcourus

5.5.4.9 Déplacements réalisés en avions par les salariés 

Compte tenu de son développement international en cours, le Groupe est amené à réaliser un nombre significatif de voyages nationaux et internationaux en avion. Il a ainsi mis en place depuis 2015 des critères de suivi de ses rejets de CO₂ occasionnés par ce type de déplacement. Ces informations ont été estimées à partir des données transmises par les agences de voyages ou les sites des compagnies aériennes qui ne tiennent compte que de l’impact de combustion carburant pour les vols.

Afin de limiter ses déplacements et leurs impacts sur l'environnement, le Groupe essaie de recourir dès que cela est possible à des outils de visioconférence et de téléconférence. 

6.            Structure organisationnelle

6.1.1               Description sommaire du Groupe

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, l’organigramme juridique du Groupe se présente comme suit : 

Note : la Société détient 100% du capital et des droits de vote des filiales susvisées.

6.1.2              Liste des filiales importantes

AMOEBA US Corporation. : immatriculée en novembre 2014 dans l’Etat du Delaware, filiale à 100% d’Amoéba S.A., Amoéba US Corporation n’a pas d’activité opérationnelle à la date du présent Document d’Enregistrement Universel. Cette société ne présente aucune activité en 2023.

ENTREPRISE AMOEBA CANADA Inc. : immatriculée en novembre 2015 auprès du Registraire des entreprises du Québec, filiale à 100% d’Amoéba S.A. Jusqu’en 2019, Entreprise Amoéba Canada Inc. disposait d’une unité de production EVE sur le site de l’Université du Québec de Montréal afin de produire le biocide nécessaire à la réalisation des tests de recherche et développement au Canada et aux Etats Unis. Le site a fait l’objet d’une interruption d’activité. Les installations industrielles ont été démontées et rapatriées en France. En date du 15 décembre 2022, le Conseil d’administration de la Société a décidé de sa fermeture qui devrait être effective courant 2024.

7.      Examen de la situation financière et du résultat

Les informations financières publiées présentées ci-dessous sont issues des états financiers consolidés des exercices clos les 31 décembre 2021, 31 décembre 2022 et 31 décembre 2023, préparés conformément aux normes IFRS telles qu’adoptées par l’Union européenne à la date de clôture de ces états financiers et qui sont d’application obligatoire à cette date. 

Les données financières présentées ci-dessous doivent être lues en parallèle avec :

•      Les états financiers consolidés de l’exercice clos le 31 décembre 2023 figurant au paragraphe 18.3.1. « Comptes consolidés annuels 2023 » du présent Document d’Enregistrement Universel ;

•      Les états financiers consolidés de l’exercice clos le 31 décembre 2022 incorporé par référence dans le Document d’Enregistrement Universel 2022 d’Amoéba, déposé auprès de l’Autorité des marchés financiers le 18 avril 2023 sous le numéro D.23-0296, au chapitre 18 du Document d’Enregistrement Universel 2022.

7.1            Situation financière

7.1.1               Résultat des activités et évolution

2023 : Comptes en normes IFRS

Le résultat opérationnel courant s’établit au 31 décembre 2023 à – 6 638 K€ contre – 5 843 K€ au 31 décembre 2022. Compte tenu du décalage du projet industriel USIBIAM et en conséquence d’un retard futur en trésorerie, un test de dépréciation a conduit la société à constater une dépréciation exceptionnelle de 7,4 M€ sur les actifs incorporels et corporels en cours au 31 décembre 2023.

Cette provision ne remet pas en question le projet de développement de l’entreprise sur ses applications biocontrôle, biocide et cosmétique. Cette dépréciation, possible grâce au soutien de son principal actionnaire, permet à Amoéba de démarrer 2024 avec un bilan propre, sans risque de devoir pénaliser sa rentabilité future par des charges d’amortissement d’actifs potentiellement obsolètes.

•       La société n’a réalisé aucun chiffre d’affaires au cours de l’exercice 2023.

•       Les subventions sont en hausse de 44% par rapport à l’exercice précédent. Elles sont principalement constituées du Crédit Impôt Recherche et soulignent les efforts faits par l’entreprise en matière de recherche et développement sur l’application biocontrôle au cours de l’année 2023.

•       Les frais de déploiement industriel sont supérieurs par rapport à l’année précédente de 598 K€. Cette augmentation est principalement due au transfert des achats de consommables et des frais d’énergie du département R&D au département déploiement industriel.

•       Les dépenses de Recherche et Développement nettes de subventions s’établissent à 2 324 K€, contre 2 525 K€ au 31 décembre 2022.

•       Les frais de marketing et ventes sont stables par rapport à l’exercice précédent.

•       Les frais généraux et administratifs sont en hausse de 28% par rapport à l’année précédente.

•       Les autres produits et charges s’élèvent à – 7 400 K€ et correspondent à la dépréciation des frais de développement et des immobilisations en cours en lien avec le projet industriel reporté.

•       Le résultat financier s’élève à -260 K€ et comprend principalement les charges d’intérêts sur l’emprunt obligataire Nice & Green.

Le résultat net s’établit ainsi à – 14 298 K€ contre – 8 022 K€ au 31 décembre 2022. Hors éléments non récurrents de dépréciation des actifs, le résultat 2023 serait de – 6 898 K€ en amélioration de 1 125 K€ par rapport à l’exercice précédent.

La trésorerie de la Société au 31 décembre 2023 s’élève à 519 K€ contre 5 528 K€ au 31 décembre 2022.

La baisse de la trésorerie s’explique par :

•       des flux de trésorerie d’exploitation de – 6 503 K€ ;

•       des flux de trésorerie liés aux opérations d’investissements de -2 810 K€ ;

•       des flux de trésorerie liés aux opérations de financement de + 4 305 K€.

Au 31 décembre 2023, les capitaux propres de la Société s’élèvent à – 3,9 M€ contre 8,2 M€ au 31 décembre 2022.

L’endettement financier de la Société s’élève à 4 923 K€ contre 2 357 K€ au 31 décembre 2022. Il est constitué de dettes liées à l’emprunt obligataire Nice & Green (3 661 K€), aux obligations locatives (748 K€) et à l’avance remboursable accordée par Bpi France (514 K€).  

Une année de transition en vue de la commercialisation de ses produits

Au cours de l’année 2023, Amoéba s’est concentrée sur les axes principaux suivants :

Poursuite du développement de l’application biocontrôle :

Création de la marque commerciale AXPERA

Dans le cadre du plan de pré-commercialisation, Amoéba a travaillé sur la création d’une marque à vocation internationale pour sa solution de biocontrôle, reflétant les valeurs d’innovation, de performance, de responsabilité et de renouveau. C’est dans ce cadre qu’elle a annoncé le 5 juin 2023 le nom de marque de ses solutions de biocontrôle : AXPERA, en vue de la commercialisation envisagée en 2025.

Campagne de tests au champ 2023

Avec plus de 140 essais en champ réalisés en Europe, aux Etats-Unis, au Brésil, au Costa Rica et en Asie, la campagne d’essais hiver 2022 / été 2023 a confirmé les résultats de la saison 2022 et permis d’affiner la stratégie commerciale et les marchés ciblés en vue de la commercialisation du biofongicide AXPERA (cf. Communiqué de presse du 23 novembre 2023).

Projet industriel

Les discussions avec plusieurs investisseurs et partenaires commerciaux n’étant pas encore conclues, Amoéba a pris la décision de décaler le chantier de son projet industriel Usibiam à Cavaillon (cf. Communiqué de presse du 15 décembre 2023). 

Publication d’un article scientifique dans Plants

Amoéba a annoncé la publication d’un nouvel article scientifique présentant l’efficacité des produits de biocontrôle contre le mildiou et les oïdiums de la tomate. Les résultats obtenus dans le cadre d’essais réalisés par des prestataires indépendants démontrent que le lysat d’amibe protège les tomates contre le mildiou et les oïdiums avec une efficacité́ pouvant atteindre 97% sur feuilles et 100% sur fruits. (cf. Communiquédepressedu18octobre2023).

Nouveaux développements R&D

Dépôt de brevet pour une application cosmétique potentielle

Le 16 octobre 2023, Amoéba annonce avoir obtenu des résultats probants pour une utilisation du lysat de Willaertia magna C2c Maky pour le soin de la peau en cosmétique et avoir déposé une demande de brevet relative à cette invention. Le lysat d’amibe pourrait être utilisé comme ingrédient cosmétique multi-usage : protection contre la mort cellulaire des cellules de la peau, renouvellement cellulaire des cellules de la peau, protection contre les effets des UV, anti-stress oxydatif, protection contre le photo-vieillissement.

Recherche de financements

Annulation de la 8^ème tranche d’OCA et signature d’un nouveau contrat de financement de 9 millions d’euros sous forme d’obligations simples avec Nice & Green SA

La Société a annoncé l’annulation de la 8° tranche optionnelle de 80 OCA.

Par ailleurs, Amoéba a signé un nouveau contrat de financement de 9 millions d’euros sous forme d’obligations simples avec Nice & Green (cf.Communiqué depresse du15février2023). Au 31 décembre 2023, 3 995 K€ ont été encaissés par la société.

Obtention d’un financement de 5,9 M€ de Bpi France

Amoéba a également obtenu un financement de 5,9 M€ de Bpi France dans le cadre de France 2030 suite à sa candidature à l’appel à projet « Résilience et Capacité Agroalimentaires ». La Bpi France a ainsi annoncé un soutien à hauteur de 5 917 676 € sous forme de subvention à hauteur de 3 550 606 € et d’avance remboursable à hauteur de 2 367 070 €. Au 31 décembre 2023, 1 479 K€ ont été encaissés au titre d’une première tranche. Le versement du solde des subventions et avances remboursables est conditionné à la réalisation de conditions particulières jugées périodiquement par Bpi France.

Évolution de la Gouvernance

Évolution suite au Conseil d’administration du 14 décembre 2023

Lors de sa réunion du 14 décembre 2023, le Conseil d’administration d’Amoéba a décidé d’un changement du mode de gouvernance de la Société, entraînant la cessation automatique des mandats de Président du Conseil d’administration et Directeur Général de Fabrice Plasson.

Le Conseil d’administration a unanimement nommé au poste de Président du Conseil d’administration Benoit Villers, fondateur et Managing Partner de Nice & Green SA.

Le Conseil d’administration a également nommé Jean-François Doucet, précédemment Directeur Général Adjoint au poste de Directeur Général de l’entreprise.

Evènements survenus depuis la clôture de l’exercice

Stratégie

Dans le cadre de la réorientation d’Amoéba d’une société de Recherche et Développement à une société commerciale et industrielle, la société a publié deux communiqués de presse les 5 février et 15 février 2024 précisant les nouveaux axes stratégiques visant à prioriser une gamme de produits à forte rentabilité et permettant une commercialisation qui soit la plus rapide possible.

Visant les activités à forte marge et non pas les activités à fort volume, Amoéba envisage de satisfaire la production prévue à court et moyen terme, par l’extension des capacités de production à Chassieu, siège actuel de la Société. Par ailleurs, le Conseil d’administration a confirmé le décalage de la construction de l’usine de Cavaillon dont le financement n’était pas finalisé, et ce jusqu’à ce que le chiffre d’affaires généré́ par les ventes produites depuis Chassieu assure un cash-flow opérationnel suffisant.

Financement

Il est aussi à noter que les premières tranches d’amortissement du prêt en Obligations simples qui devaient être payées durant le deuxième trimestre 2024 ont été reportées d’une durée minimale de 6 mois afin d’alléger la charge financière d’Amoéba durant la phase de pré-commercialisation.

Gouvernance

Au cours du Conseil d’administration du 28 mars 2024, M. Fabrice Plasson a présenté sa démission de son mandat d’administrateur. Cette démission a pris effet à l’issue du Conseil. Le Conseil d’administration le remercie pour son action durant toutes ses années de présence au sein de la Société et de ses organes de gouvernance.

Evolution et perspectives

Application biocontrôle

Le programme de tests prévu en 2024 est destiné à générer des données pour compléter les futurs dossiers d’AMM en Europe du Sud et du Centre sur les cultures prioritaires (vigne, cultures maraîchères sous serre, bananier).

Par ailleurs la qualité reconnue de notre produit devrait lui permettre d’être inclus dans différents programmes institutionnels destinés à réduire les quantités de cuivre ou de fongicides chimiques et à développer les solutions alternatives tels que :

Le plan mildiou du Comité Interprofessionnel des Vins de Bordeaux (CIVB)

Le plan PARSADA du Ministère de l’Agriculture, dans les thèmes définis comme prioritaires : mildiou et black-rot de la vigne, maladies fongiques des cultures maraîchères en agriculture biologique, cercosporiose noire du bananier.

Les essais du Grand Défi pour le Biocontrôle et la Biostimulation, pilotée par l’association ABBA dont Amoéba est membre.

Sur le plan réglementaire, le calendrier d’approbation de la substance active et des produits formulés devrait suivre les schémas ci-dessous :

A la suite des résultats probants sur peau reconstituée démontrés en 2023, une première étude clinique réalisée par l’Institut d’Expertise Clinique et impliquant 30 volontaires a été planifiée pour débuter en février 2024 et devrait délivrer ses résultats au début du second semestre 2024. Afin d’identifier d’autres marchés, différents usages vont être testés en 2024 notamment le traitement des cheveux (chute et repousse) et l’aide à la cicatrisation.

Recherche de partenariats

L’approche de la fin du processus réglementaire pour l’activité biocontrôle et le développement d’applications potentielles dans la cosmétique entraîne une accélération des échanges entre Amoéba et des partenaires commerciaux, financiers et industriels, y compris pour l’outsourcing d’une partie de sa production.

Les comptes clos au 31 décembre 2023 ont été arrêtés par le Conseil d’Administration selon le principe de continuité d’exploitation au vu des prévisions d’activité et de trésorerie à 12 mois, soit jusqu’au 31 décembre 2024.

A la date d’arrêté des comptes, la Société dispose d’un fonds de roulement net suffisant pour faire face à ses obligations et à ses besoins de trésorerie jusqu’au 31 décembre 2024, la Société estimant pouvoir faire face à ses engagements pris à date.

2022 : Comptes en normes IFRS

Une situation financière fortement améliorée par le remboursement des dettes et la reconstitution des capitaux propres

Au 31 décembre 2022, le résultat opérationnel d’Amoéba s’établit à -5 843 K€ contre -5 579 K€ au 31 décembre 2021. 

•        La société n’a réalisé aucun chiffre d’affaires au cours de l’exercice 2022.

•        Les subventions sont en diminution par rapport à 2021. Elles sont principalement constituées du Crédit Impôt Recherche et soulignent la poursuite des efforts faits par l’entreprise en matière de recherche et développement sur son application biocontrôle au cours de l’année 2022.

•        Les frais de déploiement industriel sont en hausse par rapport à l’année précédente et reflètent le démarrage de pré-industrialisation du produit de biocontrôle développé par la Société.

•        Les dépenses de Recherche et Développement s’établissent à 2 525 K€ en hausse par rapport à 2021 (2 172 K€). Cette hausse est principalement due aux prestations externes engagées pour valider les essais en champ du produit de biocontrôle.

•        L’augmentation des frais de marketing et ventes est principalement due au renforcement de l’équipe en vue de la pré-commercialisation.

•        Les frais généraux et administratifs s’établissent à 2 280 K€, en baisse de 700 K€ par rapport à l’année précédente. 

•        Le résultat financier comprend principalement des charges d’intérêts liés aux emprunts bancaires (1 027 K€) et à l’opération OCAPI (1 153 K€).

Le résultat net s’établit ainsi à -8 023 K€ contre -7 817 K€ au 31 décembre 2021.

Au 31 décembre 2022, les capitaux propres de la société s’élèvent à 8,2M€ contre 0,2 M€ au 31 décembre 2021.

L’endettement financier de la société s’élève à 2.4 M€ (contre 12.5 M€ au 31 décembre 2021) et est principalement constitué de l’emprunt obligataire résultant des obligations émises et non encore converties à la clôture (2,1 M€) et des dettes liées aux obligations locatives (0,3 M€). 

La trésorerie de la Société au 31 décembre 2022 s’élève à 5 528 K€ contre 7 275 K€ au 31 décembre 2021.

Une année exceptionnelle marquée par l’approbation de mise sur le marché des solutions biocide et biocontrôle aux États-Unis, la recommandation d’approbation de la substance active biocontrôle en Europe et la poursuite du développement des tests en champs pré-commerciaux

Au cours de l’année 2022, Amoéba s’est concentrée sur les axes principaux suivants :

1 – Application biocontrôle 

Une pérennisation de la société grâce aux annonces réglementaires : 

•         Le 25 avril 2022, la Société a annoncé que l’AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit), autorité compétente de l’État Membre Rapporteur (Autriche) chargée de la demande d’approbation de la substance active de biocontrôle « Lysat de Willaertia magna C2c Maky », recommande son approbation pour un usage en protection des plantes sur le territoire européen.

Dans son projet de rapport d’évaluation, l’AGES conclut que la substance active est susceptible de satisfaire aux critères d’approbation. L’autorité autrichienne confirme ainsi l’efficacité de la substance active et son absence d’effets nocifs sur la santé humaine et l’environnement dans le cadre d’une utilisation conforme aux bonnes pratiques phytosanitaires et dans des conditions réalistes d’utilisation.  

•         Le 29 septembre 2022, la société a reçu de l'Agence américaine pour la protection de l'environnement (US EPA) une pré-décision favorable suite à l'évaluation du dossier de demande d'autorisation du lysat de Willaertia magna C2c Maky comme substance active de biocontrôle (biopesticide) utilisable en agriculture. L'EPA a conclu que le lysat de Willaertia magna C2c Maky a un profil de faible toxicité pour la santé humaine et l'environnement, et que « son mode d'action contribue à son attrait en tant qu'alternative viable aux pesticides conventionnels, ce qui en fait un ajout de valeur dans le panel des pesticides ». Par conséquent, l'EPA propose d'accorder l'enregistrement inconditionnel du lysat de Willaertia magna C2c Maky en tant que nouvel ingrédient actif dans une utilisation de protection des plantes alimentaires et non alimentaires. 

•         Le 12 octobre 2022, suite à sa pré-décision favorable, l’EPA a approuvé l’exemption de limite maximale de résidus (tolérance exemption) de lysat d’amibe Willaertia magna C2c Maky, correspondant au seuil réglementaire de concentration de résidus de produits pesticides, audelà duquel la commercialisation d'un produit alimentaire n'est plus autorisée.

Le 3 novembre 2022, la Société a informé que l'Agence américaine pour la protection de l'environnement (US EPA) a approuvé l’utilisation du lysat d’amibe Willaertia magna C2c Maky comme substance active utilisable en protection des plantes

Une reconnaissance de son savoir-faire scientifique : 

•         Le 18 octobre 2022, la Société a annoncé la publication d’un article scientifique, évalué par des pairs, sur son application biocontrôle (https://www.mdpi.com/2223-

7747/11/20/2756/pdf) dans le numéro spécial « Plant Bioprotection » de Plants, journal du Groupe MDPI. 

Cet article présente, pour la première fois à la communauté scientifique internationale, l’efficacité des produits de biocontrôle d’Amoéba à base du lysat de l’amibe Willaertia magna C2c Maky sur le mildiou de la pomme de terre. 

Les données scientifiques démontrant le double mode d’action du lysat pour lutter contre le mildiou de la pomme de terre y sont présentées : 

-          Sur l’effet indirect via la stimulation des défenses naturelles de la plante 

-          Sur l’effet direct fongicide vis-à-vis de l’agent pathogène Phytophtora infestans responsable du mildiou de la pomme de terre (potato late blight). 

Une accélération des essais en champs, synonyme d’année record :  

•         Le 20 octobre 2022, la société a annoncé les résultats de la campagne de tests au champ. Avec plus de 120 essais au champ réalisés ou en cours en Europe, aux Etats-Unis, au Brésil, au Costa Rica et en Asie, la campagne d’essais en champ hiver 2021/ été 2022 est la plus importante jamais entreprise par Amoéba.

Les objectifs principaux de ces essais menés par des prestataires externes indépendants en petites parcelles sous référentiel BPE (Bonnes Pratiques d’Expérimentation) étaient :  

-          De générer des données d’efficacité des futurs dossiers de demandes d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe, au Brésil et en Californie

-          D’évaluer les formulations de la société sur de nouvelles cibles, en particulier les maladies des cultures tropicales, le pommier et certaines cultures maraichères. 

-          De mener en parallèle des essais de positionnement en association ou en programmes avec d’autres fongicides (notamment sur la vigne, la pomme de terre, le blé, les cultures maraichères, le soja) préfigurant des expérimentations plus proches de la pratique.

2 - Application biocide

Un repositionnement stratégique suite aux annonces réglementaires : 

•         Le 3 mai 2022, la Société a annoncé que le MCCAA (Malta Competition and Consumer Affairs Authority), l’autorité compétente de l’Etat membre rapporteur (Malte) évaluant la demande d’approbation de la substance active biocide « Willaertia magna C2c Maky », recommandait sa non-approbation pour un usage biocide dans les tours de refroidissement en Europe. Sur base du dossier de demande d’approbation de la substance active biocide « Willaertia magna C2c Maky », l’autorité maltaise a conclu dans son projet de rapport que la substance active n’est pas susceptible de satisfaire aux critères d’approbation, considérant que l’efficacité innée n’a pas été suffisamment démontrée et qu’un effet cheval de Troie ne peut être exclu dans des conditions réalistes d’utilisation. 

•         Le 10 août 2022, la Société a annoncé que l'Agence américaine pour la protection de l'environnement (US EPA) a émis une pré-décision favorable suite à l'évaluation du dossier de demande d'autorisation de Willaertia magna C2c Maky comme substance active biocide dans les systèmes de refroidissement.

Suite à cette pré-décision favorable de l’EPA et à la consultation publique requise pour toute nouvelle substance active, terminée le 3 décembre 2022, l’amibe Willaertia magna C2c Maky et les produits BIOMEBA la contenant sont désormais autorisés sur le territoire des Etats-Unis pour une utilisation biocide dans les systèmes de refroidissement fermés, pour le contrôle de la boue microbienne (bioslime), le contrôle de la corrosion induite par les micro-organismes et le contrôle de la flore microbienne générale. 

•         Le 19 octobre 2022, la Société a annoncé ne pas poursuivre l’instruction de son dossier biocide à base d’amibe vivante au Canada. Amoéba a décidé de retirer définitivement le dossier de demande d’homologation au Canada et de concentrer ses ressources sur les applications à faible risque réglementaire.

3 – Sécurisation du financement de la Société

•         La Société a annoncé l’émission des quatrième, cinquième et sixième tranches de 60 obligations convertibles en actions et d’une septième tranche de 40 obligations convertibles en actions dans le cadre de son financement obligataire avec programme d’intéressement conclu avec Nice & Green. 

•         Par ailleurs, Amoéba a finalisé la restructuration de son endettement en remboursant par anticipation la totalité du prêt BEI.  

Évolutions et perspectives 

1 - Application biocontrôle

La Société se prépare à réaliser sur 2023 une nouvelle campagne de tests au champ de son produit de biocontrôle.  

Le programme prévu en 2023 s’articulera autour des thèmes suivants :

•       Générer des données « de back-up » pour les premiers dossiers d’AMM en Europe et en Californie (vigne et cultures maraichères)

•       Confirmer en seconde année les nouveaux points forts identifiés en 2022 (rouille du soja, sigatoka du bananier, tavelure du pommier, …)

•       En vigne et cultures maraichères en Europe, tester l’inclusion de la spécialité en formulation aqueuse développée par Amoéba dans des programmes de traitement pratiques : soit en essais petites parcelles sous Bonnes Pratiques d’Expérimentation, soit en conditions agronomiques réelles avec le matériel de l’agriculteur

En Europe, la revue collective par les pairs du projet de rapport de l’Autriche est en cours et devrait être finalisée dans le courant du T3-2023.

Cette étape devra être suivie par 2 autres phases : 

Les demandes d’autorisation des produits de biocontrôle seront soumises en 2023 dans les Etats membres ciblés : la soumission est en effet possible avant que la substance active ne soit approuvée par la Commission Européenne.

Aux Etats-Unis, un dossier de demande d’approbation pour les produits de biocontrôle sera déposé en 2023, dans la continuité de l’approbation de la substance active par l’US EPA en 2022. 

2 – Projet d’industrialisation USIBIAM et recherche de financements

Le 27 janvier 2023, la Société a annoncé avoir mis fin à son contrat d’émissions d’obligations convertibles en actions avec Nice & Green SA et renoncé à l’émission de la 8° tranche optionnelle de 80 OCA telle qu’initialement prévue au contrat^[33].

La Société Amoéba a pour ambition de construire une usine de production dédiée aux produits de biocontrôle dénommée « USIBIAM », qui pourrait produire dans un premier temps 40 tonnes de substance active par an, soit 200 tonnes de produit fini, permettant de traiter 100 000 hectares. La Société pourrait augmenter sa production et couvrir jusqu’à 200 000 hectares en cas d’extension du site. Ce site de production devrait être opérationnel début 2025 afin de démarrer la commercialisation de ses produits de biocontrôle dès obtention des autorisations de commercialisation en Europe et aux Etats-Unis. 

Afin de financer ce site de production et poursuivre ses activités opérationnelles et de recherche sur les 3 prochaines années, la Société estime ses besoins financiers totaux à 45 millions d’euros- hors extension -(23 millions en investissements et 22 millions en dépenses opérationnelles) .

Afin d’adapter sa stratégie financière à ses nouveaux enjeux de transformation industrielle, Amoéba a conclu un contrat d’accompagnement avec la société Redbridge Debt and Treasury Advisory pour l’assister dans sa recherche de financements. ^[34]

Dans l’attente de la recherche et de l’obtention desdits financements, le 15 février 2023, Nice & Green SA^[35] a consenti à poursuivre l’accompagnement d’Amoéba dans le cadre d’un financement par dette sous forme obligataire simple assorti, à titre exclusif de garantie de remboursement, d’un engagement d’émissions de bons de souscription d’actions en cas de défaillance d’Amoéba de rembourser les obligations simples (OS) à leur échéance. Ce financement intermédiaire de 9 millions d’euros permet à l’entreprise de démarrer immédiatement son projet industriel et de couvrir ses dépenses jusqu’en

décembre 2023. Il a pour vocation d’être automatiquement remboursé dès la structuration d’un apport financier par Redbridge Debt and Treasury Advisory.

Le 16 février 2023, la Société a annoncé avoir déposé le permis de construire pour son nouveau site de production dédié à l’application biocontrôle, basé à Cavaillon dans le Vaucluse. 

Le 29 mars 2023, Amoéba a annoncé sa nomination en tant que lauréat du projet de France 2030 à la suite de sa candidature à l’appel à projet « Résilience et Capacité Agroalimentaire ». Après instruction du dossier, la BPI France a reconnu la qualité et l’intérêt des investissements pour le dossier d’Amoéba, acteur clé de la transition agroécologique, et a annoncé un soutien à hauteur de 5 917 676€ sous la forme de 3 550 606€ en subvention et 2 367 070€ en avance récupérable. 

3 - Application biocide

Comme suite à la pré- décision favorable de l’US EPA sur l’utilisation de l’amibe Willaertia Magna C2c Maky dans les systèmes de refroidissement fermés (cf. communiqué de presse du 10 août 2022), Amoéba a initié en 2023 une recherche d’un partenaire capable de prendre en charge la production et/ou la commercialisation du produit biocide aux États Unis. Cette recherche est toujours en cours à ce jour.

4 – Nouvelles applications

En parallèle des applications existantes (biocide et biocontrôle), Amoéba reçoit de nombreuses sollicitations pour intégrer sa solution dans de nouveaux champs d’exploitations. Une évaluation scientifique stricte de ces opportunités est menée en permanence par notre laboratoire et des laboratoires experts externes. 

A la date de clôture des comptes, la Société dispose d’un fonds de roulement net suffisant pour faire face à ses obligations et à ses besoins de trésorerie à douze mois, estimant pouvoir faire face à ses engagements pris jusqu’en décembre 2023. Les comptes clos au 31 décembre 2022 ont été arrêtés par le Conseil d’Administration du 30 mars 2023 selon le principe de continuité d’exploitation au vu des prévisions d’activité et de trésorerie.

7.1.2                    Résumé des principales règles et méthodes comptables

Les principaux jugements et estimations retenus pour la préparation des états financiers du Groupe sont décrits ci-dessous. Une description plus détaillée des principes et méthodes comptables appliquées par le Groupe est présentée dans la note 2 des états financiers consolidés inclus au paragraphe 18.1. du présent Document d’Enregistrement Universel.

La Société a été immatriculée le 21 juillet 2010 et a pour objet social la recherche et le développement, l’étude, la mise au point et la commercialisation de tous produits élaborés à base d’agents biologiques ou chimiques pour lutter contre la prolifération bactérienne et notamment contre la prolifération de légionelles, toutes prestations de services connexes à la commercialisation de ces produits et toutes prestations de prélèvements et d’analyses bactériologiques.

Les activités poursuivies par le Groupe au cours des différents exercices présentés peuvent être regroupées sous un unique segment : le développement de produits biologiques de rupture et des services pour gérer le traitement du risque microbiologique dans les secteurs de l’eau, de la santé et de la protection des plantes.

Dans le cadre de son futur développement international, le Groupe a créé en novembre 2014 une filiale aux Etats-Unis, Amoéba US Corporation, et en novembre 2015 une filiale au Canada, Entreprise Amoéba Canada Inc. 

La société Entreprise Amoéba Canada est toujours en cours de fermeture au 31 décembre 2023, par conséquent elle est toujours dans le périmètre de consolidation au 31 décembre 2023. Il n’y a pas d’entités consolidées par mise en équivalence.

A ce stade, les ressources du Groupe sont principalement utilisées à des fins de recherche et développement, ainsi que dans les frais généraux et administratifs. 

Depuis sa création, le Groupe a été financé par :

•       des augmentations de capital ;

•       les remboursements reçus au titre du crédit d’impôt recherche ;

•       des aides à l’innovation et des subventions de BPI France ; 

•       des assurances prospection COFACE ; et

•       des emprunts auprès des établissements de crédits et emprunts obligataires.

7.1.3                 Chiffre d’affaires et produits opérationnels

La Société n'est pas encore en phase de commercialisation de ses produits. Ses produits opérationnels se composent à ce jour :

•       du crédit d’impôt recherche ;

•       de subventions reçues ; et

•       de prestations de services ponctuelles.

Le Groupe a bénéficié du CIR au titre des exercices 2021, 2022 et 2023 (se référer à la section 7.1.4 du présent Document d’Enregistrement Universel). Le CIR est un crédit d’impôt offert aux entreprises investissant significativement en recherche et développement (les dépenses éligibles au CIR incluent notamment les salaires et traitements, les consommables, les dépenses de sous-traitance réalisées auprès d’organismes agréés et les frais de propriété intellectuelle). Le CIR est constaté en produit au titre de l’exercice concerné.

Le Groupe a aussi bénéficié par le passé de plusieurs subventions. 

À la suite de sa candidature à l’appel à projet « Résilience et Capacité Agroalimentaire », Amoéba a été officiellement nommée lauréat du projet de France 2030 le 29 mars 2023. Après instruction du dossier, la BPI France a reconnu la qualité et l’intérêt des investissements pour le dossier d’Amoéba, acteur clé de la transition agroécologique, et a annoncé un soutien à hauteur de 5 917 676€ sous la forme de 3 550 606€ en subvention et 2 367 070€ en avance récupérable. 

En avril 2023, la société a signé avec BPI France un contrat d’aide en subvention et en avance remboursables dans le cadre de programmes d’aides nationaux et/ou européens (« France Relance » et « France 2030 »). Le contrat a pour objet le financement du projet « USIBIAM » visant la construction d’une usine de production à Cavaillon.

Le montant maximum de l’aide obtenue s’élève à 5 917 676 € dont 60% sont alloués sous forme de subvention et 40% sous forme d’avance remboursable soit un montant maximal de 2 367 070 € sous forme d’avance remboursable.

Le calendrier de versement de l’aide est lié à l’avancement de la construction de l’usine et de la réalisation d’une augmentation de capital. Au 31 décembre 2023, une première tranche a été versée soit : 592 K€ au titre de l’avance remboursable, et 888 K€ au titre de la subvention.

7.1.4                  Recherche et développement – Sous-traitance 

Le Groupe mène des activités de recherche et développement afin de concevoir sa solution biologique, valider son efficacité et sa sécurité et optimiser son processus de production.

Les frais de recherche sont constatés en charges lorsqu’ils sont encourus. 

Les frais de développement sont essentiellement des frais engagés pour développer des procédés qui donnent lieu à un ou plusieurs brevets. 

Les frais de développement activés sont uniquement les frais directement affectables à un projet, tels qu’ils résultent du suivi analytique des coûts par projets. La quote-part du crédit d’impôt recherche et des subventions liées aux projets activés est présentée en diminution des montants activés.

Les frais de développement sont ainsi immobilisés, lorsque les six critères définis par la norme IAS 38 sont respectés : faisabilité technique, intention de l’achever et de l’utiliser ou de le vendre, capacité à l’utiliser ou le vendre, avantages économiques probables, disponibilité des ressources et capacité à évaluer de manière fiable les dépenses liées au projet. 

Le Groupe analyse régulièrement le respect des critères d’activation. Ces frais sont maintenus à l’actif, tant que le Groupe conserve l’essentiel des avantages et des risques liés aux projets, et notamment lorsque le Groupe conserve la propriété intellectuelle et a accordé un droit temporaire d’utilisation et/ou d’exploitation des résultats des phases de développement. 

La Société revoit lors de chaque clôture l’ensemble des 6 critères de la norme IAS 38 permettant de maintenir à l’actif les frais de développement. Cette analyse conduit à ne pas activer d’autres frais liés à de nouveaux projets sur 2023 puisque la Société engage à ce jour des dépenses liées à l’approbation réglementaire de sa substance et que ces frais constituent donc des dépenses administratives constatées en charges. A cet effet, au 31 décembre 2023, aucun frais de R&D n’a été activé. Au 31 décembre 2023, le test de dépréciation annuel a mis en évidence une dépréciation complémentaire total de l’ensemble des frais de R&D activés à ce jour. 

Les principales dépenses de recherche et développement sont : 

•       des charges de personnel de l’équipe R&D ;

•       des produits de laboratoire consommables utilisés dans le cadre des activités de recherche et développement ;

•       des coûts de sous-traitance et études ; et

•       des honoraires de propriété intellectuelle qui comprennent des frais de protection des brevets.

Aucun frais de R&D n’a été capitalisé sur l’exercice clos au 31 décembre 2023.

Le Groupe consacre également une part non négligeable de ses ressources à la protection de sa propriété intellectuelle en déposant des brevets et demandes de brevets au niveau international (voir la Section 5.5 « Recherche et développement, brevets, licences et autres droits de propriété intellectuelle » du présent Document d’Enregistrement Universel).

7.1.5                                  Principaux facteurs ayant une incidence sur l’activité 

Les résultats historiques du Groupe reflètent principalement des dépenses de recherche et développement. 

Au regard du stade de développement du Groupe, les principaux facteurs ayant une incidence sur son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives sont :

•       la construction et la mise en service de son premier site de production industriel, situé à Cavaillon dans le département du Vaucluse ;

•       le déploiement commercial et marketing ; 

•       l’ampleur des programmes de R&D sur le site de Chassieu ( Rhône) ainsi que le respect de leur calendrier d’avancement ;

•       l’obtention de subventions et d’avances remboursables ; et

•       l’existence de dispositifs fiscaux incitatifs pour les sociétés mettant en œuvre des activités de recherches d’ordre technique et scientifique (Crédit d’Impôt Recherche).

Principaux chiffres clés

                                                                                                               31/12/2023         31/12/2022         31/12/2021

Niveau d'endettement net de la Société (en euros)

audité                  audité                  audité                 

Normes IFRS

                                                                                                               12 mois                 12 mois                12 mois

 + Dettes financières non courantes                                                                 2 794                          55                          505

7.1.6                      Evolution future probable et activités en matière de recherche et

développement

Evolution future probable des activités de l’émetteur

Il convient de se reporter au Chapitre 10. « Informations sur les tendances » du présent Document d’Enregistrement Universel.

Activités en matière de recherche et de développement

La Recherche et Développement (R&D) est au cœur de l’activité du Groupe. Cette dernière poursuit une politique d’innovation active pour concevoir et commercialiser des produits à caractère innovant.

Le Groupe consacre une part importante de ses ressources humaines et financières à la Recherche et Développement. En effet, à ce jour, les dépenses de Recherche et Développement relatives au développement des produits biocides, des produits de biocontrôle et de leurs applicatifs s’élèvent à : 

•       572 K€ au 31 décembre 2023 ;

•       522 K€ au 31 décembre 2022 ;

•       543 K€ au 31 décembre 2021 ;

Politique d’innovation

La Société se développe grâce à ses innovations dans le domaine de la biotechnologie. La performance de l’activité Recherche & Développement est donc déterminante. Une grande partie des dépenses de la Société est allouée à la recherche et développement qui compte 15 personnes sur un effectif total de 25 personnes au 31 décembre 2023 (voir Section 5.5 du présent Document d’Enregistrement Universel). 

Le montant des frais de recherche et développement net de CIR engagés sur les derniers exercices figurent dans le tableau ci-dessous :

Une part des biens et droits de la Société réside dans les brevets, marques, noms de domaine, logiciels, bases de données et autres droits de propriété intellectuelle lui appartenant. La politique de la Société en matière de propriété intellectuelle est centrée sur la protection de ses brevets, marques, noms de domaine, logiciels et bases de données.

La Société étudie au cas par cas la nécessité de déposer des demandes de brevet en vue de protéger certains procédés techniques. Concernant les marques et noms de domaine, la Société procède généralement à des dépôts dans le pays dans lequel le nom de domaine ou la marque doit être exploité. 

Par ailleurs, la Société attache une importance particulière à prendre les dispositions contractuelles nécessaires afin d’assurer la protection de ses secrets d’affaires et de son savoir-faire vis-à-vis de ses collaborateurs et des prestataires auxquels elle peut avoir recours.

7.2               Résultat d’exploitation consolidé

7.2.1                   Formation du résultat opérationnel et du résultat net 

7.2.1.1              Chiffre d’affaires et produits opérationnels

Le chiffre d’affaires et les produits opérationnels pour les trois exercices présentés s’analysent comme suit :

Au 31 décembre 2021, 31 décembre 2022 ainsi qu’au 31 décembre 2023, la Société n’a pas généré de chiffre d’affaires.

Les produits opérationnels sont liés à l’activité de recherche du Groupe (crédit d’impôt recherche et subventions) et l’analyse de leur variation ne présente pas de caractère pertinent au regard de l’activité du Groupe. Les subventions reçues sont présentées à la Section 8.3.3 « Financement par avances remboursables et subventions » du présent Document d’Enregistrement Universel.

7.2.1.2             Charges opérationnelles par fonction

Frais de recherche et développement

En 2023, le Groupe a consacré ses efforts de recherche et développement sur le projet d’amélioration et de développement de ses applications (voir Section 5.5 du présent Document d’Enregistrement Universel). Les frais de recherche et développement au cours des exercices présentés se ventilent comme suit :

Les dépenses de recherche et développement sont relatives principalement aux travaux sur le développement des applications. Amoéba fait réaliser ses études en grande partie au travers de son réseau de sous-traitants. La rémunération de ces contrats constitue l’essentiel de ses charges d’exploitation en matière de recherche. 

Frais généraux et administratifs

Les frais généraux et administratifs au cours des exercices présentés se ventilent comme suit :

Les frais généraux et administratifs s’établissent à 2 915 K€, en hausse de 634 K€ par rapport à l’année précédente en lien avec la hausse des honoraires liés à la recherche de financement.

Frais de ventes et de marketing

Les frais de ventes et de marketing au cours des exercices présentés se ventilent comme suit :

      •      Les frais sur ventes et marketing restent stable.

Frais de déploiement industriel

Les frais de déploiement industriel au cours des exercices présentés se ventilent comme suit :

Cette fonction a pour objectifs de mettre en place les procédures et modes opératoires de production, de mettre à jour les dossiers de fabrication et les dossiers techniques des équipements et d’améliorer les procédés existants.

7.2.1.3         Résultat financier

Au 31 décembre 2023, le montant des charges financières est principalement dû aux intérêts des dettes financières.  

Le dérivé actif lié au contrat d’intéressement de l’OCAPI 2021 s’établit à 112K€, dépréciés à 100% au 31 décembre 2023. 

7.2.1.4          Impôt sur les sociétés

Le Groupe n’a pas enregistré de charge d’impôt sur les sociétés. 

Le Groupe dispose au 31 décembre 2023 de déficits fiscaux indéfiniment reportables en France pour un montant de 68 316 K€ (contre 58 666 K€ au 31 décembre 2022). En France, l’imputation de ces déficits est plafonnée chaque année à 1 M€, majoré de 50% de la fraction des bénéfices excédant ce plafond. Le solde non utilisé du déficit reste reportable sur les exercices suivants, et est imputable dans les mêmes conditions sans limitation dans le temps.

Le montant des déficits reportables ne sont pas disponibles pour les Etats-Unis et le Canada au regard de l’absence d’activité des filiales.

Le taux d’impôt applicable au Groupe est le taux en vigueur en France, soit 25%. 

Des actifs d’impôt différé sont comptabilisés au titre des pertes fiscales reportables, lorsqu’il est probable que le Groupe disposera de bénéfices imposables futurs sur lesquels ces pertes fiscales non utilisées pourront être imputées. En application de ce principe, aucun impôt différé actif n’est comptabilisé dans les comptes du Groupe au-delà des impôts différés passifs.

7.2.1.5           Résultat de base par action

Le résultat de base par action est calculé en divisant le bénéfice net revenant aux actionnaires du Groupe par le nombre moyen pondéré d’actions en circulation au cours de l’exercice.

7.2.2            Analyse du bilan

7.2.2.1          Actifs non courants 

Les investissements en immobilisations incorporelles du Groupe sont principalement liés à la capitalisation des frais de développement historiques, qui sont totalement dépréciés au 31 décembre 2023. Les immobilisations incorporelles au bilan correspondent aux logiciels. 

Les investissements en immobilisations corporelles sont principalement constitués de la mise en service de la ligne de production à Chassieu, ainsi que de matériels de laboratoire, informatiques et de bureau. La société a investi 6M€ dans la construction de sa nouvelle usine, mais l’ensemble des travaux ont été stoppés (cf. 5.5.2 du présent document pour plus de détails). A cet effet, une dépréciation de 4,9M€ a été comptabilisé à la clôture. 

Les droits d’utilisation s’établissent à 741 K€ au 31 décembre 2023.

Les actifs financiers non courants sont constitués des dépôts de garantie versés dans le cadre de contrats de location simple des locaux et de la part trésorerie du contrat de liquidité (11 K€).

7.2.2.2 Actif circulant

La trésorerie et les équivalents de trésorerie se composent de dépôts bancaires à court terme au 31 décembre 2023. Le stock est essentiellement constitué de consommables entrant dans le procédé de production du biocide biologique. 

Du fait de l’absence d’activité commerciale récurrente à ce stade de développement, le Groupe ne présente pas de créances clients significatives à l’actif.

Les autres créances incluent principalement :

•       le crédit impôt recherche constaté au cours de l’exercice 2023 pour 577 K€ et dont le remboursement interviendra sur 2024; 

•       les avoirs fournisseurs ;

•       la TVA déductible ou les crédits de TVA en lien avec les immobilisations dont le remboursement a eu lieu sur le premier trimestre 2024 ; et

•       les charges constatées d’avances.

7.2.2.3 Capitaux propres

Le capital social est fixé à la somme de 993 199€. Il est divisé en 49 359 963 actions ordinaires entièrement souscrites et libérées d’un montant nominal de 0,02 €. 

Ce nombre s’entend hors Bons de Souscription d’Actions (« BSA »), et actions gratuites octroyés à certains investisseurs et à certaines personnes physiques, salariées ou non de la Société, et non encore exercés.

Les variations nettes des capitaux propres du Groupe sur les exercices 2021, 2022 et 2023 résultent principalement de la conjugaison :

•       des pertes annuelles reflétant les efforts que le Groupe a consacrés notamment aux travaux de recherche et développement encourus; 

•       de la conversion des OCAPI 2020, 2021 et 2022 sur ces mêmes périodes par Nice & Green.

•       L’emprunt obligataire restant au 31 décembre 2022 a été intégralement converti le 6 février 2023 et 3 350 083 actions ont été créés

7.2.2.4 Passifs non courants

Les dettes financières non courantes correspondent :

•       à la part non courante de l’emprunt obligataire ;

•       à la part non courante des avances remboursables accordées par des organismes publics ;

Au 31 décembre 2022, la société ne détient plus de dettes financières non courantes (hormis les dettes liées aux obligations locatives)

Durant l’exercice clos le 31 décembre 2023, la Société a procédé au tirage de la 1° tranche de 100 obligations simples souscrites au bénéfice de la Société Nice & Green SA pour un montant net de 3 525 000 euros, versés sur le deuxième semestre 2023 (cf. note 13.2 en chapitre 18.1 pour plus de détail).

Les dettes financières sur obligations locatives sont comptabilisées en accord avec IFRS 16.

Les engagements envers le personnel sont constitués de la provision pour indemnités de départ en retraite.

Avance remboursables BPI France 2030

En avril 2023, la société a signé avec BPI France un contrat d’aide en subvention et en avance remboursables dans le cadre de programmes d’aides nationaux et/ou européens (« France Relance » et « France 2030 »). Le contrat a pour objet le financement du projet « USIBIAM » visant la construction d’une usine de production à Cavaillon.

Le montant maximum de l’aide obtenue s’élève à 5 917 676 € dont 60% sont alloués sous forme de subvention et 40% sous forme d’avance remboursable soit un montant maximal de 2 367 070 € sous forme d’avance remboursable.

Le calendrier de versement de l’aide est lié à l’avancement de la construction de l’usine et d’une augmentation de capital. Au 31 décembre 2023, une première tranche a été versée soit : 592 K€ au titre de l’avance remboursable, et 888 K€ au titre de la subvention.

Cette avance sera remboursée en 16 échéances trimestrielles à compter du 31 mars 2028.

La juste valeur de cette avance a été déterminée sur la base d’un taux d’intérêt estimé de 8 % par an, dont 4.06% seront décaissés au profit de BPI France.

Seule la première tranche a été encaissée, les autres tranches étant soumises à critères non respectés à date. 

7.2.2.5 Passifs courants

Les dettes financières courantes comprennent la part courante de l’emprunt obligataire et des dettes sur obligations locatives. 

Au 31 décembre 2021, les dettes financières courantes comprenaient principalement l’emprunt BEI, reclassé en court terme au 31 décembre 2021), ce qui explique la variation des dettes financières courantes entre le 31 décembre 2020 et le 31 décembre 2021.

Au 31 décembre 2022, les dettes financières courantes sont constituées de l’emprunt OCAPI, intégralement converti sur le premier trimestre 2023.

Au 31 décembre 2023, les dettes financières courantes sont constituées de la part courant de l’emprunt obligataire. 

Les dettes fournisseurs et comptes rattachés ne représentaient pas d’antériorité significative à la fin de chaque période. 

Les autres créditeurs et dettes diverses intègrent les dettes sur immobilisations au 31 décembre 2023 pour 2,6M€.

7.2.2.6 Evènements post-clôture

Communiqué de presse du 15 février 2024 : Dans le cadre de la réorientation d’Amoéba d’une société de Recherche et Développement à une société commerciale et industrielle, la nouvelle équipe dirigeante a établi une stratégie visant à prioriser une gamme de produits à forte rentabilité et permettant une commercialisation qui soit la plus rapide possible. Cette stratégie a pour ambition de maximiser au plus vite la valeur de l’entreprise au bénéfice de l’ensemble de ses actionnaires.

7.3        Présentation des comptes annuels et méthodes d’évaluation – Résultats des activités de la société

AMOEBA 

Les comptes sociaux de la Société, en norme françaises, pour l’exercice clos le 31 décembre 2023 sont résumés dans les tableaux ci-dessous :

L’année 2023 a été principalement marquée par la poursuite du développement de l’application biocontrôle pour la protection des plantes et le suivi des dossiers règlementaires de commercialisation. Chiffre d’affaires et produits d’exploitation

Le chiffre d’affaires de la Société reste minime dans l’activité de la Société, conformément à son stade de développement.

Résultat d’exploitation

En 2023, la Société a enregistré une perte d’exploitation de -6 979k€ à comparer avec une perte d’exploitation de 5 870 K€ en 2022.

Les charges d’exploitation se sont élevées à 7 202K€ dont 311 K€ d’achat de matières et autres approvisionnements, 150K€ de variations de stocks, 3 874 K€ d’autres achats et charges externes, 75 K€ d’impôts et taxes, 2 117 K€ de charges de personnels (1 460 K€ de salaires et traitements et 657 K€ de charges sociales), 534 K€ de dotations aux amortissements et provisions et pour 105K€ d’autres charges. 

En 2022, le montant total des charges d’exploitation était de 6 007 K€.

Résultat financier

En 2023, les produits financiers comptabilisés se sont élevés à 50K€ à comparer aux 464 K€ de 2022 et les charges financières se sont élevées à 252 K€ à comparer aux 964 K€ l’année précédente. Le résultat financier 2023 s’élève donc à -202 K€ contre -500 K€ en 2022. 

En 2023, la Société a comptabilisé un résultat exceptionnel de -7 402 K€ contre -77 K€ en 2021. 

Depuis sa création en 2006, La Société bénéficie des avantages fiscaux liés au CIR. La Société a comptabilisé 577k€ au titre du CIR 2023, montant constant en lien avec les dépenses de R&D. 

Résultats sociaux de l’exercice

Au cours de l’exercice 2023, la Société a enregistré une perte nette comptable de 14 007€ à comparer avec la perte nette comptable de 6 014 K€ enregistrée au cours de l’exercice précédent. 

7.4        Activités et résultats des filiales et des sociétés contrôlées 

Les activités des filiales sont décrites en section 6.1.2 du présent Document d’Enregistrement Universel.

8.           Trésorerie et capitaux

Les informations financières publiées présentées ci-dessous sont issues des états financiers consolidés des exercices clos les 31 décembre 2021, 31 décembre 2022 et 31 décembre 2023, préparés conformément aux normes IFRS telles qu’adoptées par l’Union européenne à la date de clôture de ces états financiers et qui sont d’application obligatoire à cette date. 

Les données financières présentées ci-dessous doivent être lues en parallèle avec :

•      Les états financiers consolidés de l’exercice clos le 31 décembre 2023 figurants au paragraphe 18.3. « Comptes consolidés annuels 2023 » du présent Document d’Enregistrement Universel ;

•      Les états financiers consolidés de l’exercice clos le 31 décembre 2022 incorporé par référence dans le Document d’Enregistrement Universel 2022 d’Amoéba, le 18 avril 2023 sous le numéro D.23-0296.

8.1                Information sur les capitaux de l’émetteur

8.1.1                   Tableau de variation des capitaux propres consolidés

Depuis sa création, le Groupe a été financé par :

•       des augmentations de capital ;

•       les remboursements reçus au titre du crédit d’impôt recherche ;

•       des aides à l’innovation et des subventions de BPI, des assurances prospection COFACE ; et

•       des emprunts auprès des établissements de crédits et des locations financements.

Au 31 décembre 2023, le montant net de la trésorerie et des équivalents de trésorerie détenus par le Groupe (somme de la trésorerie et des équivalents de trésorerie à l’actif et des concours bancaires courants au passif) s’élevait à 518 K€ contre 5 528 K€ au 31 décembre 2022 et 7 275 K€ au 31 décembre 2021.

Le tableau ci-dessous permet d’apprécier la variation des capitaux propres sur les exercices 2021 à 2023.

Le détail du capital social est décrit en section 19.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.

*Le Groupe n’a pas de participations ne donnant pas le contrôle.

Page 140 sur 320 – URD Amoéba

8.2                Sources et flux de trésorerie de l’émetteur

8.2.1                 Flux de trésorerie consolidés synthétiques

La variation annuelle de la trésorerie au cours des exercices présentés est due principalement :

•       aux pertes opérationnelles, liées aux dépenses de recherche ;

•       au financement des frais de développement ; et

•       aux opérations de financement (emprunt obligataire en particulier).

8.2.2                    Flux de trésorerie provenant des activités opérationnelles

La variation de trésorerie liée aux activités opérationnelles pour les exercices clos les 31 décembre 2021, 2022 et 2023 s’est élevée respectivement à -4 256 K€, -4 429 K€ et -6 503 K€ en lien principalement avec les pertes opérationnelles pour les exercices 2021, 2022 et 2023.

Les variations de BFR sont liées principalement :

•       en 2021, à une diminution des autres créances pour 306 K€, des dettes fiscales et sociales pour 180 K€ et du stock pour 151 K€, et

•       en 2022, à une augmentation des dettes fournisseurs pour 266 K€.

•       en 2023, à une augmentation des créances sur TVA déductibles pour 1M€. 

8.2.3                    Flux de trésorerie provenant des activités d’investissements

Dans sa phase de recherche et développement, le modèle retenu est peu consommateur d’investissements en dehors de la capitalisation des frais de développement.

La consommation de trésorerie liée aux activités d’investissement corporel et incorporel net des dettes sur immobilisations pour les exercices clos les 31 décembre, 2021, 2022 et 2023 s’est élevée respectivement à 141 K€, 303 K€ et 3 607K€ en lien principalement avec la construction de l’usine à Cavaillon. Par ailleurs, le Conseil d’administration a confirmé le décalage de la construction de l’usine de Cavaillon dont le financement n’était pas finalisé, et ce jusqu’à ce que le chiffre d’affaires généré ́ par les ventes produites depuis Chassieu assure un cash-flow opérationnel suffisant.

Les autres investissements correspondent principalement à du matériel utilisé dans le cadre du projet de recherche et développement ainsi que quelques éléments de la ligne de production financé sur fonds propres. 

Les variations sont explicitées à la Section 5.7.2 du présent Document d’Enregistrement Universel et concerne principalement les acquisitions d’immobilisations corporelles. 

8.2.4                    Flux de trésorerie provenant des activités de financement

Le Groupe a procédé à plusieurs augmentations de capital depuis sa création en 2010 (voir la Section 10.1.1 du présent Document d’Enregistrement Universel), a souscrit des emprunts bancaires (voir la Section 10.1.2 du présent Document d’Enregistrement Universel) et a reçu le versement d’avances ou subventions entre 2011 et 2016 (voir la Section 10.1.3 du présent Document d’Enregistrement Universel). 

En 2021, la Société a obtenu 10 millions d’euros au titre de l’emprunt OCAPI qui a ensuite été partiellement converti en capital (5,2 M€). 

En 2022, 220 obligations « OCAPI » ont été souscrites sur 2022, représentant 10,5 millions d’euros de financement additionnel ; 25 808 444 actions ont été créés sur 2022 lors de la conversion de 294 obligations. Le Groupe a aussi procédé au remboursement intégral de sa dette vis-à-vis de la BEI en juin 2022 et a procédé au rachat de ses BSA pour 151 K€.

L’emprunt obligataire (40 obligations) restant non converti au 31 décembre 2022 d’une valeur de 2 millions d’euros a été intégralement converti le 6 février 2023 et 3 350 083 actions ont été créés.

La société a contracté auprès de Nice and Green le 15 février 2023 un emprunt obligataire simple de 9 millions d’euros, dont 3,5M€ ont été tirés à la clôture. Il est à noter que les premières tranches d’amortissement du prêt en Obligations simples qui devaient être payées durant le deuxième trimestre 2024 ont été reportées d’une durée minimale de 6 mois afin d’alléger la charge financière d’Amoéba durant la phase de pré-commercialisation.

Le détail des flux de trésorerie liés aux opérations de financement figure ci-dessous.    

8.3                  Besoin de financement et structure du capital

Depuis 2017, la Société n’est pas parvenue à l’équilibre financier de ses activités. Les flux de trésorerie négatifs des activités opérationnelles et des activités d’investissement sont financés principalement par les fonds levés lors de l’introduction en bourse en 2016, par le prêt BEI remboursé fin juin 2022 (Cf. Section 8.4.4 pour plus de détails) et par les financements OCAPI à compter de 2019 jusqu’en 2023. Le 15 février 2023, un emprunt obligataire simple assorti d’un engagement d’émission de BSA pour un montant de 9 millions d’euros, divisé en trois tranches de 3 000 000 euros dont le tirage est laissé à la main de la société (cf. communiqué de presse du 15 février 2023 pour plus de détail). La Société finance aussi en partie ses frais de recherche et développement par le crédit d’impôt recherche. 

À la suite de sa candidature à l’appel à projet « Résilience et Capacité Agroalimentaire », Amoéba a été officiellement nommée lauréat du projet de France 2030 le 29 mars 2023. Après instruction du dossier, la BPI France a reconnu la qualité et l’intérêt des investissements pour le dossier d’Amoéba, acteur clé de la transition agroécologique, et a annoncé un soutien à hauteur de 5 917 676€ sous la forme de        3 550 606€ en subvention et 2 367 070€ en avance remboursable. 

Les versements des subventions et avances remboursables sont conditionnés à la réalisation de conditions particulières jugées périodiquement par Bpi France.

Dans l’hypothèse où le bénéficiaire ne justifierait pas de la réalisation des conditions particulières liées à un versement intermédiaire, le financement serait arrêté de plein droit à la date prévisionnelle de ce versement.

Par ailleurs, un décalage dans le temps de l’obtention des autorisations de commercialisation des produits à base de la substance active, ainsi que la construction de nouvelles unités de production, seraient susceptibles d'affecter la continuité d'exploitation compte tenu de la structure de financement actuelle de la Société. Dans cette hypothèse, la direction rechercherait des financements nouveaux via des opérations d’augmentation de capital auprès d’investisseurs privés français ou étrangers pour poursuivre son développement. Le Groupe pourrait également rechercher à se financer par la souscription d’emprunts bancaires, obligataires ou autres financements par la dette ce qui pourrait avoir un impact négatif sur les résultats de la Société et accroitre encore son endettement.  

8.3.1              Financement par le capital

Le Groupe a reçu un total de 58 874 K€ (avant déduction des frais liés aux augmentations de capital) au travers de l’apport des fondateurs, des augmentations de capital réalisées entre 2010 et 2022 et de l’introduction en bourse en 2015. Le tableau ci-dessous synthétise les principales augmentations de capital en valeur réalisées jusqu’à ce jour :

Les nombres d’actions indiqués dans le tableau ci-dessus ne prennent pas en compte la division de la valeur nominale des actions de la Société par 50 (et la multiplication corrélative du nombre d’actions composant le capital social par 50) décidée par l’Assemblée Générale Mixte en date du 7 avril 2015.

Le 16 décembre 2020 la Société a signé un troisième contrat d’OCAPI (Obligations Convertibles en Actions assorties d’un Plan d’Intéressement) avec NICE & GREEN SA permettant une levée de fonds de 23 M€ sur une période de 24 mois à compter de la date d’émission de la première tranche pour l’émission de 400 OCA, ainsi qu’une tranche optionnelle de 80 OCA, débutant en avril 2021.

Cet échelonnement permet un financement régulier de la Société en limitant l’impact sur le cours de l’action. 

Dans l’attente de la recherche et de l’obtention desdits financements, Nice & Green SA consent à poursuivre l’accompagnement d’Amoéba dans le cadre d’un financement par dette sous forme obligataire simple assorti, à titre exclusif de garantie de remboursement, d’un engagement d’émissions de bons de souscription d’actions en cas de défaillance d’Amoéba de rembourser les obligations simples (OS) à leur échéance.

 Il est par ailleurs convenu entre les parties que Amoéba pourra à tout moment rembourser les OS en circulation à leur valeur nominale augmentée des intérêts capitalisés et résilier le contrat sans indemnité de remboursement anticipé. 

Ce financement intermédiaire permet à l’entreprise de démarrer immédiatement son projet industriel et de couvrir ses dépenses jusqu’en décembre 2023. Il est aussi à noter que les premières tranches d’amortissement du prêt en Obligations simples qui devaient être payées durant le deuxième trimestre 2024 ont été reportées d’une durée minimale de 6 mois afin d’alléger la charge financière d’Amoéba durant la phase de pré-commercialisation.

Contrat d’obligations simples signé en 2023

Conformément aux termes du Contrat signé le 15 février 2023, Nice & Green SA s’est engagé, sauf cas de défauts usuels, à souscrire 300 Obligations Simples (OS) en trois tranches comportant chacune 100 OS selon le calendrier suivant : 

•       Tranche 1 Entre le 30 juin 2023 et le 31 août 2023 : 100 OS numérotée 1 à 100

•       Tranche 2 Entre le 1er septembre 2023 et le 30 novembre 2023 : 100 OS numérotées de 101 à 200

•       Tranche 3 Entre le 1er décembre 2023 et le 1er Mars 2024 : 100 OS numérotées de 201 à 300

Les OS sont d’une valeur nominale unitaire de trente mille (30.000) euros. Elles seront souscrites à un prix unitaire égal à quatre-vingt-quatorze pour cent (94%) de leur valeur nominale soit vingt- huit mille deux cents (28.200) euros chacune.

Le contrat ne prévoit pas de commission d’engagement et aucune obligation d’Amoéba d’émettre les OS convenues. Chaque OS a une maturité de trente (30) mois à compter de sa date d’émission.

Les OS porteront intérêt au taux EURIBOR 6 mois à la date de chaque tirage augmenté de 600 points de base.

Amoéba remboursera en numéraire les OS à compter de l’expiration d’un délai de six mois après la date d’émission de chaque tranche sur une base linéaire par le paiement de 8 échéances trimestrielles. Ainsi, la première échéance de remboursement pour un montant d’environ 430,000 euros (au taux EURIBOR actuel) sera le 31 mars 2024 au plus tôt. 

Par dérogation au calendrier de tirage ci-dessus, la Société et Nice & Green SA ont convenu d’un tirage au fil de l’eau et selon les besoins de la Société. Ainsi, les tirages suivants ont été effectués depuis la conclusion du contrat : 

•               50 OS le 4 juillet 2023, 

•               50 OS le 9 août 2023, 

•               25 OS le 11 décembre 2023,

•               22 OS le 12 janvier 2024, 

•               28 OS le 12 février 2024, 

•               20 OS le 18 mars 2024, soit une émission totale de 195 OS, représentant une souscription d’un montant global de 5 499 000 euros.

Les tirages du contrat n’ont pas été réalisé sur la base du contrat mais de manière mensuelle.  Il est aussi à noter que les premières tranches d’amortissement du prêt en Obligations simples qui devaient être payées durant le deuxième trimestre 2024 ont été reportées d’une durée minimale de 6 mois afin d’alléger la charge financière d’Amoéba durant la phase de pré-commercialisation.

Dans l’hypothèse d’un défaut de paiement total ou partiel d’une échéance trimestrielle due par

Amoéba à Nice & Green SA, le prêteur aura la possibilité, soit de poursuivre une action en recouvrement de sa créance obligataire, soit d’exercer son droit de solliciter l’émission de BSA, lesquels permettront la souscription d’actions de la Société dont la contrevaleur correspondra à la créance obligataire du prêteur.

8.3.2                 Financement par le crédit d’impôt recherche

Le Groupe a bénéficié du CIR au titre des exercices 2021, 2022 et 2023.

Ces montants représentent une créance de CIR à la clôture de chaque exercice. Le remboursement du CIR constaté pour l’exercice 2023 est attendu en 2024. (se référer à la note 2.23 des états financiers présent dans la section 18.1 du présent Document d’Enregistrement Universel).

8.3.3                    Financement par avances remboursables et subventions

Avance remboursables BPI France 2030

En avril 2023, la société a signé avec BPI France un contrat d’aide en subvention et en avance remboursables dans le cadre de programmes d’aides nationaux et/ou européens (« France Relance » et « France 2030 »). Le contrat a pour objet le financement du projet « USIBIAM » visant la construction d’une usine de production à Cavaillon.

Le montant maximum de l’aide obtenue s’élève à 5 917 676 € dont 60% sont alloués sous forme de subvention et 40% sous forme d’avance remboursable soit un montant maximal de 2 367 070 € sous forme d’avance remboursable.

Le calendrier de versement de l’aide est lié à l’avancement de la construction de l’usine. Au 31 décembre 2023, une première tranche a été versée soit : 592 K€ au titre de l’avance remboursable, et 888 K€ au titre de la subvention.

Cette avance sera remboursée en 16 échéances trimestrielles à compter du 31 mars 2028.

La juste valeur de cette avance a été déterminée sur la base d’un taux d’intérêt estimé de 8 % par an, dont 4,06% seront décaissés au profit de BPI France.

Le détail des contrats est présenté à la Section 9.2.2.4 « Passifs non courants » du présent Document d’Enregistrement Universel et dans la note 12.2 de l’annexe aux comptes établis selon les normes IFRS figurant à la Section 18.1 « Comptes consolidés établis pour l’exercice clos le 31 décembre 2023 » du présent Document d’Enregistrement Universel. 

Subventions

À la suite de sa candidature à l’appel à projet « Résilience et Capacité Agroalimentaire », Amoéba a été officiellement nommée lauréat du projet de France 2030 le 29 mars 2023. Après instruction du dossier, la BPI France a reconnu la qualité et l’intérêt des investissements pour le dossier d’Amoéba, acteur clé de la transition agroécologique, et a annoncé un soutien à hauteur de 5 917 676€ sous la forme de 3 550 606€ en subvention et 2 367 070€ en avance récupérable. A ce stade, la Société reste encore dans l’attente des modalités et du calendrier de versement de ces montants.

8.3.4                Financement par emprunt bancaire

L’évolution des dettes financières au titre des emprunts bancaires s’analyse comme suit :

Le remboursement du Prêt BEI in fine a eu lieu fin juin 2022 en totalité. Le Groupe ne détient plus d’endettement auprès des établissements de crédit.

8.3.5                 Financement par engagement de location

Suite à l’application de la norme IFRS 16, les financements par engagement de location sont évalués à la valeur actuelle des paiements de location restants, actualisés en utilisant le taux d’emprunt marginal du preneur au 1er janvier 2019. L’actif lié au droit d’utilisation est évalué à un montant égal au passif du loyer, ajusté du montant des éventuels paiements d’avance ou provisionnés relatifs à ce contrat de location constatés dans l’état de la situation financière immédiatement avant la date de première application.

Le montant des intérêts payés sur la période s’établit à 10 K€.

Les engagements liés aux loyers futurs à payer (principal + intérêts) sont les suivants : 

8.4                  Restriction éventuelle à l’utilisation de capitaux 

Il n’existe aucune restriction portant sur l’utilisation des capitaux par la Société.

8.5               Sources de financement attendues

La Société a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et elle a retenu le principe de continuité d’exploitation sur la base des éléments suivants :

Les comptes clos au 31 décembre 2023 ont été arrêtés par le Conseil d’Administration selon le principe de continuité d’exploitation au vu des prévisions d’activité et de trésorerie à 12 mois, soit jusqu’au 31 décembre 2024. 

Compte tenu :  

•       de la situation de trésorerie nette disponible au 31 décembre 2023 positive de 519 K€,  

•       des projections de dépenses estimées pour poursuivre la stratégie du Groupe,  

•       de l’engagement de soutien financier concernant les dépenses opérationnelles par l’actionnaire de Nice & Green jusqu’au 31 décembre 2024,

•       des tirages mensuels en 2024 de l’emprunt obligataire simple signé en 2023. 

A la date d’arrêté des comptes, la Société dispose d’un fonds de roulement net suffisant pour faire face à ses obligations et à ses besoins de trésorerie jusqu’au 31 décembre 2024, la Société estimant pouvoir faire face à ses engagements pris à date.  

La Société est à la recherche de capitaux et/ou dettes supplémentaires, nécessaires pour assurer le financement de ses activités au-delà du 31 décembre 2024 et mener à terme le projet d’usine dans les délais projetés. Dans le cas où la Société lèverait les capitaux par émission d’actions nouvelles, la participation de ses actionnaires pourrait être diluée. Le financement par endettement, dans la mesure où il serait disponible, pourrait par ailleurs comprendre des engagements contraignants pour la Société ou ses actionnaires. 

En l’absence de financements complémentaires ou de renégociations de certaines de ses échéances, la Société pourrait ne pas disposer des liquidités nécessaires au respect de ses futurs engagements audelà du 31 décembre 2024 qui pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives. La Société reste néanmoins confiante dans sa capacité à trouver ces nouvelles sources de financements. 

9.            Environnement règlementaire

Il est renvoyé à la description de l’environnement règlementaire de la Société donnée à la Section 3.2 « Risques liés au marché, à la réglementation applicable aux produits développés par le Groupe et à son évolution possible » et au Chapitre 5 du présent Document d’Enregistrement Universel. 

Hormis les processus règlementaires d’autorisation des produits en cours de développement par la Société, il n’existe pas d’autre facteurs de nature administrative, économique, budgétaire, monétaire ou politique de nature à influer sensiblement ou pouvant influer sensiblement, de manière directe ou indirecte, sur les activités du Groupe.

10. Informations sur les tendances

10.1                              Principales tendances depuis la fin du dernier exercice

Communiqué de presse du 5 février 2024 : Rappel du changement de Gouvernance et révision des axes de croissance. La Société vise les activités à forte marge et non pas les activités à fort volume et envisage de satisfaire la production prévue à court et moyen terme, par l’extension des capacités de production à Chassieu, siège actuel de la Société. Dès lors, le Conseil d’administration a décidé de mettre en attente la construction de l’usine prévue à Cavaillon dont le financement n’est pas finalisé au jour de publication du communiqué.

Communiqué de presse du 15 février 2024 : La nouvelle équipe dirigeante a établi une stratégie visant à prioriser une gamme de produits à forte rentabilité et permettant une commercialisation qui soit la plus rapide possible. Cette stratégie a pour ambition de maximiser au plus vite la valeur de l’entreprise au bénéfice de l’ensemble de ses actionnaires.

10.2 Tendance connue, incertitude, demande d’engagement ou événement raisonnablement susceptible d’influer sur les perspectives de la Société

Néant 

11.            Prévisions ou estimations du bénéfice

Le Groupe n’entend pas faire de prévisions ou estimations de bénéfice.

12.     Organes d'administration, de direction et de surveillance et direction générale

12.1          Direction de la Société

Par délibérations de l’Assemblée Générale Mixte en date du 29 septembre 2014, la Société, constituée sous la forme de société par actions simplifiée, a été transformée en société anonyme à Directoire et Conseil de surveillance.

Puis, par délibérations de l’Assemblée Générale Mixte en date du 22 juin 2017, la Société a adopté le mode de gestion de société anonyme à Conseil d’administration.

Lors de sa réunion en date du 22 juin 2017, le Conseil d’administration avait décidé, à l’unanimité, de confier au Président du Conseil d’administration les fonctions de Directeur Général au sens de l’article L.225-51-1 du Code de commerce.

Puis, lors de sa réunion en date du 14 décembre 2023, le Conseil d’administration a décidé, à l’unanimité, de dissocier les fonctions de Président du Conseil d’administration et celle de Directeur Général au sens de l’article L.225-51-1 du Code de commerce.

La Société a décidé de se référer au Code Middlenext publié en décembre 2009 et révisé en septembre 2021 en tant que code de référence en matière de gouvernement d’entreprise (cf. section 14.1.1.1 du présent Document d’Enregistrement Universel). La Société a estimé que ledit code était plus adapté à sa taille et à la structure de son actionnariat. 

Ce code est disponible sur le site de Middlenext (www.middlenext.com).

12.2 Informations concernant les membres du Conseil d’Administration, la direction générale de la Société et le Comité de Direction

12.2.1           Direction de la Société

Le Directeur Général de la Société est M. Jean-François Doucet. 

En tant que Directeur Général de la Société, M. Jean-François Doucet dispose de tous les pouvoirs nécessaires pour diriger et représenter la Société à l’égard des tiers. Toutefois, à titre de limitation d’ordre interne et conformément aux délibérations de la réunion du Conseil d’administration en date du 14 décembre 2023, M. Jean-François Doucet devra recueillir l'autorisation préalable du Conseil d'administration en vue de :

-      céder, acquérir ou prendre en location-gérance tout fonds de commerce,

-      créer ou arrêter toute branche d’exploitation ou activité commerciale significative,

-      engager tout investissement incorporel, corporel, ou financier pour un montant unitaire supérieur à cent mille euros (100 000,00 €),

-      prendre, céder ou augmenter toute participation en capital ou en obligations convertibles ou remboursables en actions, ou en valeurs mobilières quelconques, dans toute autre société ou groupement,

-      apporter des modifications aux principes d’évaluation et de présentation des comptes annuels (sociaux ou consolidés) dans le cadre des dispositions légales et réglementaires en vigueur,

-      consentir des prêts à tous tiers ou sociétés apparentées (à l’exception des filiales) sous forme d’obligations, de dépôts en compte courant ou autres, sauf toutefois pour les dépôts en banque qu’il peut effectuer librement,

-      souscrire tous crédits à moyen ou long terme auprès d’un établissement de crédit ou d’un tiers, d’un montant supérieur à cent mille euros (100 000,00 €),

-      consentir toutes subventions ou abandons de créances à tous tiers ou sociétés apparentées (à l’exception des filiales),

-      céder des actifs immobilisés d’une valeur brute comptable supérieure à cent mille euros (100 000,00 €)euros,

-      céder des droits industriels, brevets, licences de savoir-faire ou marques,

-      consentir des gages, des avals, des garanties ou des nantissements et, plus largement, toutes sûretés sur les actifs sociaux, en garantie d’obligations d’un montant supérieur à cent mille euros (100 000,00 €),

-      transiger dans tout litige entre un tiers et la société ou une de ses filiales dont le montant ou l’enjeu serait supérieur à cent mille euros (100 000,00 €) par an ainsi que toute renonciation sans contrepartie de la société à des droits contre les tiers.

12.2.2           Conseil d’administration

12.2.2.1 Composition du Conseil d’administration

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, en suite des différentes modifications intervenues dans le courant de l’année et de la démission de Monsieur Fabrice Plasson de son mandat d’administrateur à effet du 28 mars 2024, le Conseil d’administration est composé de six administrateurs, dont trois administrateurs indépendants.

* Membre indépendant au sens du Code de gouvernement d’entreprise Middlenext

Les membres du Conseil d’administration ont tous pour adresse professionnelle le siège social de la Société.

12.2.2.2 Expérience des membres du Conseil d’administration 

 Monsieur Benoit Villers – Président du Conseil d’administration

Diplômé de Science Po Paris, Benoit Villers a commencé son parcours en tant qu’analyste de crédit au Crédit National Paris. Il a ensuite rejoint Cacao Barry où il a géré plusieurs filiales en Europe de 1985 à 2015 en tant que Directeur Général.  

 Depuis Janvier 2017, il est co-fondateur et membre du conseil d’administration de Nice & Green SA, société suisse d’investissement.

Madame Valérie Filiatre – Administrateur

Valérie Filiatre a été Directrice Générale Adjoint (non mandataire social) d’Amoéba jusqu’en septembre 2023. Elle a développé une expérience de plus de 25 ans au sein de multinationales, incluant 10 ans au sein de sociétés cotées. 

Avant de rejoindre Amoéba, Valérie Filiatre était Directrice Financière Europe du groupe ABnote, un fournisseur majeur de documents sécurisés pour institutions financières, gouvernementales, ou éducatives. En charge de l’information financière consolidée pour les filiales française, tchèque,

                                slovaque et britannique, Valérie Filiatre a également participé activement à la restructuration de ces entités. 

Valérie Filiatre est diplômée de l’EM-Lyon où elle s’est spécialisée en finance et comptabilité.

Monsieur Pierre Morgon – Administrateur (indépendant)

Pierre Morgon a plus de 30 ans d'expérience dans l'industrie mondiale des Sciences de la Vie, en particulier dans le domaine des soins spécialisés, des vaccins et de l'immunothérapie, à des postes de direction dans des sociétés multinationales et en tant que PDG de jeunes entreprises. 

Il est conférencier dans plusieurs programmes de MBA et dans des conférences sur les sciences de la vie, ainsi qu'au sein de l'incubateur Mass Challenge en Suisse où il est également mentor pour les jeunes entreprises des sciences de la vie. 

Actuellement, Pierre Morgon est CEO de MRGN Advisors,

partenaire régional pour la Suisse chez Mérieux Equity Partners et Senior Vice-President International Business chez CanSino Biologics. 

Il est également Président des Conseils d'Administration de Theradiag, Eurocine Vaccines, MYCB1 et Health Technology

Holding, ainsi qu’Administrateur indépendant au sein des

Conseils d'Administration de Vaccitech, Adiposs et Univercells.  Titulaire d'un doctorat en pharmacie, d'une maîtrise en droit des affaires et d'un MBA, Il est ancien élève de l’ESSEC, de l'INSEAD et de l'IMD.

Monsieur Philippe Dujardin – Administrateur (indépendant)

Philippe Dujardin a 30 ans d'expérience dans des sociétés en croissance. 

Précédemment Directeur Général Adjoint d'Awabot, Directeur Administratif et Financier d'Erytech Pharma, il a également été Directeur des financements et des relations investisseurs du groupe Infogrames / Atari.   Il a rejoint BOOSTHEAT en 2014 en tant que Directeur

Administratif et Financier et a occupé les fonctions de Responsable de la direction du développement de BOOSTHEAT SA (partenariats, offres, développement international…) et de Directeur de BOOSTHEAT France.

Philippe Dujardin est diplômé de l’Ecole Supérieure de Commerce de Reims et de l’Institut d’Etudes Politiques de Lyon.

Madame Sylvie Guinard – Administrateur (indépendant)

Sylvie Guinard a 30 ans d’expérience dans les sociétés industrielles.

Elle est actuellement Présidente du groupe Thimonnier, spécialisé dans la conception et la construction de machines spéciales d’emballages souples pour produits sensibles.

En tant que Présidente du Conseil d’administration de l’INPI

(Institut National en charge de la Propriété Industrielle ), administratrice de Business France (structure étatique chargée du développement international des entreprises françaises et des investissements internationaux en France), de Visiativ (acteur privé de la transformation numérique des entreprises) et d’EVOLIS-SYMOP (syndicat professionnel des créateurs de solutions industrielles), Sylvie Guinard est fortement impliquée auprès des acteurs nationaux et régionaux du secteur industriel.

Ingénieure de formation et titulaire d’un MBA de l’EM-Lyon, Sylvie Guinard a auparavant travaillé dans des secteurs aussi variés que le spatial, la défense, le ferroviaire, les engins de travaux publics ou les véhicules.

Monsieur Jean-Luc SOUCHE – Administrateur  

Jean-Luc Souche a 36 ans d’expérience dans les sciences du vivant et est un spécialiste de la protection des plantes. Il a occupé diverses fonctions techniques et marketing, en France et à l’étranger, chez Rhône-Poulenc Agrochimie. Après une expérience en biotechnologie chez Metabolic Explorer, il a pris en 2013 la direction générale d’Agrauxine, start-up française spécialisée en biocontrôle, puis en a assumé le développement du business après son rachat par le groupe Lesaffre. Il y a notamment contribué au développement international de la gamme de biofongicides sur vigne, cultures maraichères et en traitement de post-

 récolte des fruits. En mars 2023, Jean-Luc Souche a été élu au Conseil d’administration d’IBMA France, association

                                                                               française des entreprises de biocontrôle, pour une durée de

3 ans.

Jean-Luc est Ingénieur Agronome diplômé de l’Institut National Agronomique Paris Grignon (aujourd’hui AgroparisTech) et titulaire d’un executive MBA d’HEC.

12.2.3 Liste des mandats et fonctions exercés dans toute société durant l’exercice clos le 31 décembre 2023

En vue de nous conformer aux dispositions de l’article L.225-37-4, 1° du Code de commerce, nous vous rendons compte de la liste des mandats et fonctions exercées dans toute société (à l’exception de la Société) durant l'exercice clos le 31 décembre 2023 par chaque mandataire social.

Nous vous rendons compte également de la liste des mandats et fonctions exercés dans toute société au cours des cinq dernières années par chaque mandataire social.

Mandats exercés au cours des cinq derniers exercices et n’ayant pas cessé au 31 décembre 2023 : 

Mandats exercés au cours des cinq derniers exercices et ayant cessé au 31 décembre 2023 :

12.2.4 Déclaration concernant le Conseil d’administration et la Direction Générale

À la connaissance de la Société, il n’existe, entre les personnes énumérées ci-dessus, aucun lien familial.

À la connaissance de la Société, aucune de ces personnes (étant précisé que s’agissant des administrateurs personnes morales, cette déclaration est donnée uniquement à titre personnel par le représentant permanent personne physique, conformément à l’article L.225-20 du Code de commerce), au cours des cinq dernières années :

•       n’a fait l’objet de condamnation pour fraude ; 

•       n’a été associée en sa qualité de directeur général ou membre d’un organe d’administration, de direction ou de surveillance à une faillite, mise sous séquestre ou liquidation ; 

•       n’a été empêchée par un tribunal d'agir en qualité de membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance d'un émetteur ou d'intervenir dans la gestion ou la conduite des affaires d'un émetteur ; 

•       n’a fait l’objet d’incriminations et/ou de sanctions publiques officielles prononcées par des autorités statutaires ou réglementaires (y compris des organismes professionnels désignés). 

12.3 Conflits d’intérêts

A la connaissance de la Société, il n’existe aucun conflit d’intérêts actuel ou potentiel entre les devoirs à l’égard du Groupe et les intérêts privés et/ou autres devoirs des membres du Conseil d’administration de la Société, tels que visés à la Section 12.2 ci-dessus. 

Le Conseil d’administration a adopté un règlement intérieur dont un article intitulé « Obligation de révélation » relatif à la prévention des conflits d’intérêts prévoit l’obligation pour un administrateur se trouvant dans une telle situation d’informer le Conseil d’administration de tout conflit d’intérêts réel ou potentiel qu’il pourrait avoir dans le cadre de ses fonctions de membre du Conseil d’administration. 

En outre, conformément à la recommandation R2 du Code Middlenext, le Conseil d’administration effectue au moins une fois par an une revue du sujet des conflits d’intérêts éventuels.

A la connaissance de la Société, il n’existe, à la date du présent Document d’Enregistrement Universel, aucune restriction acceptée par les personnes visées à la Section 12.2 ci-dessus concernant la cession, dans un certain laps de temps, de leur participation dans le capital de la Société. 

Il n’existe pas, à la connaissance de la Société, d’arrangement ou accord conclu avec les principaux actionnaires, clients, fournisseurs ou autres aux termes duquel l’un des membres du Conseil d’administration de la Société ait été nommé.

13.          Rémunération et avantages

13.1     Rémunération versée et avantages en nature versés ou attribués pour le dernier exercice clos aux mandataires sociaux

Nous vous rendons compte de la rémunération totale et des avantages de toute nature versés par la Société durant l'exercice clos le 31 décembre 2023. 

Nous vous indiquons, qu’outre les rémunérations visées ci-après, tout mandataire social a droit sur présentation des justificatifs correspondants au remboursement des frais de voyage et de déplacement et des dépenses exposés dans l’exercice de ses fonctions et engagés dans l'intérêt de la Société. 

Conformément aux délibérations du Conseil d’administration en date du 14 décembre 2023, Monsieur Jean-François Doucet a été nommé Directeur Général de la Société et percevra l’intégralité des éléments composant sa rémunération (fixe et variable) dans le cadre de son mandat de Directeur général de la Société à compter du 1^er janvier 2024.

L’information ci-après est établie en se référant notamment au Code de gouvernement d’entreprise MiddleNext.

En outre, les tableaux des rémunérations et avantages relatifs à l’exercice 2023 et aux exercices antérieurs sont présentés ci-après conformément à la Position - recommandation AMF n° 2021-02 du 8 janvier 2021.

Tableau n° 1 Synthèse des rémunérations et des options et actions attribuées à chaque dirigeant mandataire social

* Lors de sa réunion en date du 14 décembre 2023, le Conseil d’administration a décidé de dissocier les fonctions de Président du Conseil d’administration et celle de Directeur Général au sens de l’article L.225-51-1 du Code de commerce. Conformément aux dispositions applicables, cette décision a entraîné la cessation automatique des fonctions de Monsieur Fabrice Plasson de son mandat de Président du Conseil d'administration chargé d’assumer la direction générale de la Société, avec effet immédiat. Par délibération du Conseil d’administration du 26 janvier 2023, un plan d’attribution de BSPCE avait été octroyé à Monsieur Fabrice Plasson. Du fait de la cessation de ces mandats de Président du Conseil d’administration et de Directeur Général, cette attribution est devenue caduque durant l’exercice.  En outre, lors de la réunion du Conseil d’administration du 28 mars 2024, Monsieur Fabrice Plasson a fait part de sa décision de démissionner de son mandat d’administrateur avec effet à l’issue de ladite réunion.  

Tableau n° 2    Récapitulatif des rémunérations de chaque dirigeant mandataire social

Les tableaux suivants présentent les rémunérations dues aux mandataires sociaux dirigeants au titre des exercices clos les 31 décembre 2022 et 2023 et les rémunérations perçues par ces mêmes personnes au cours de ces mêmes exercices. 

* Se reporter à la note située sous le tableau n°1 ci-dessus.

(1)  Rémunération due au mandataire social au cours de l’exercice et dont le montant n’est pas susceptible d’évolution quelle que soit la date de versement.

(2)  Rémunération versée au cours de l’exercice au mandataire social. 

Tableau n° 3    Récapitulatif sur les rémunérations des mandataires sociaux non dirigeants :